Z napredkom molekularne genetike smo v zadnjih dveh desetletjih prišli do odkritij genov, ki so lahko povezani z večjo ogroženostjo za raka. Tako lahko med bolniki z rakom s pomočjo genetskih testov najdemo tiste, ki so najverjetneje zboleli zaradi podedovane genetske okvare.

Doc. dr. Mateja Krajc, dr. med.

Pravočasno odkrivanje nosilcev genetskih okvar ima velik pomen za preprečevanje in zgodnje odkrivanje dednih oblik raka. Zdravi posamezniki, ki se na podlagi genetskega izvida zavedajo večje ogroženosti za raka, lahko lažje soodločajo pri organizaciji preventivnih ukrepov. Bolniki pa lahko poleg načrtovanja preventive, soodločajo tudi pri načrtovanju njim prilagojenega zdravljenja.

Sporadični in dedni raki

Celica postane rakava v zapletenem procesu karcinogeneze. V ta proces so vpleteni različni genetski in negenetski dejavniki. Večinoma celice postanejo rakave zaradi pridobljenih genetskih okvar (mutacij) večjega števila genov. Mnogo redkeje je rak posledica podedovane genetske okvare.

Bolniki s sporadičnim rakom mutacij genov, ki so udeleženi pri nastanku raka, ne podedujejo od svojih staršev, temveč jih sprožijo naključni dogodki v celicah ali različni dejavniki iz okolja (npr. izpostavljenost tobačnemu dimu, izpostavljenost ionizirajočemu sevanju, UV-žarkom, nekaterim kemikalijam …). Pri sporadičnem raku vsebujejo mutacije le celice tumorja. Ostale celice mutacij ne vsebujejo, zato se te mutacije ne dedujejo.

Pri 5–10 % bolnikov z rakom pa zasledimo obsežno družinsko anamnezo. V teh družinah najdemo več sorodnikov v več generacijah, ki so zboleli za istim rakom ali za raki, ki jih lahko povezujemo v različne dedne sindrome za raka. Ti bolniki zbolevajo od deset do dvajset let prej, kot se bolezen običajno pojavlja v populaciji. Posameznik z dednim rakom ima lahko okvarjen gen, ki ga je podedoval od enega od staršev. Okvara je prisotna v vseh celicah v telesu (tudi spolnih) in jo zato lahko prenese na svoje potomce.

Večina dednih rakov se deduje avtosomno dominantno. To pomeni, da je za zvišano ogroženost za nastanek raka dovolj, da posameznik podeduje eno kopijo mutiranega gena po mami ali po očetu. Ker je penetranca oziroma prebojnost teh genov lahko zelo visoka (lahko nad 50 %), imajo nosilci okvarjenih genov lahko tudi od 10- do 15-krat višjo ogroženost, da zbolijo za rakom, kot njihovi vrstniki, ki te okvare nimajo.

Potek obravnave

Bolnike, pri katerih na podlagi družinske in osebne anamneze pomislimo, da imajo lahko dednega raka ali potrebujemo genetski izvid zaradi načrtovanja zdravljenja, napotimo na onkološko genetsko svetovanje in testiranje. Na svetovanje lahko napotimo tudi zdrave posameznike, ki izhajajo iz družin z znano genetsko okvaro, oziroma za katere na podlagi družinske anamneze, ki zajema vsaj tri generacije, pomislimo, da so lahko nosilci podedovane genetske okvare. Posameznikom, ki imajo več kot 10-odstotno verjetnost prisotnosti dedne okvare, omogočimo genetsko testiranje. Posameznika običajno na posvet v genetsko ambulanto na Onkološki inštitut Ljubljana napoti zdravnik specialist, ki ga obravnava.

Preden izvedemo testiranje, posamezniku oz. družini natančno razložimo, kaj od testiranja lahko pričakujejo, kakšni so možni rezultati testa in ukrepi glede na izvid. Po pisni privolitvi posamezniku odvzamemo vzorec krvi in opravimo genetsko testiranje. Po prejemu rezultatov testiranja posameznika ponovno povabimo na svetovanje, kjer mu razložimo pomen genetskega izvida. Vsi obravnavani pacienti imajo možnost posveta s kliničnim psihologom.

Rezultat genetskega testa je lahko:

Pozitiven: prisotna je znana genetska okvara oziroma mutacija. Preiskovanec je bolj ogrožen, da zboli za nekaterimi vrstami raka – glede na preiskovani gen oz. sindrom.

Negativen (v družini ni znane mutacije): preiskovanec ni nosilec mutacij v pregledanih genih. Negativen izvid ne more povsem izključiti genetskega vzroka za bolezen pri preiskovancu/v družini, saj je lahko sprememba prisotna v katerem izmed genov, ki ni bil pregledan, ali pa je z uporabljeno metodo ni mogoče zaznati (tehnična omejitev). V teh primerih se oceni ogroženost glede na družinsko drevo in klinično sliko.

Negativen (v družini je znana mutacija): preiskovanec ni podedoval mutacije v pregledanem genu. Ogroženost za raka je podobna kot pri vrstnikih, ki raka v družini nimajo.

Nejasen: zaznana je bila sprememba oz. variacija, katere pomena trenutno ne znamo opredeliti. Tovrstne spremembe se lahko sčasoma izkažejo za vzrok dednih rakov ali pa se kasneje odkrije, da gre za normalne, neškodljive različice.

KOMU JE NAMENJENO ONKOLOŠKO GENETSKO SVETOVANJE IN TESTIRANJE

Na genetsko svetovanje so napoteni posamezniki iz družin, kjer je postavljen sum, da se rak v družini pojavlja zaradi dedovanja genetske okvare.

Poglejmo podrobneje dva sindroma, povezana z večjo ogroženostjo za raka, ki sta pogosta v populaciji.

Dedni rak dojk in/ali jajčnikov

Na dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov je medijsko najbolj opozorila znana igralka Angelina Jolie, ki je leta 2013 javno razkrila svoj genetski izvid in medijem sporočila, da se je kot nosilka genetske okvare odločila za preventivno operacijo dojk in jajčnikov.

Na ta sindrom pomislimo vedno, kadar je (i) vsaj ena ženska od dveh bolnih z rakom dojk v družini po isti krvni veji zbolela za rakom pred 50. letom starosti, (ii) kadar je v družini prisoten tako rak dojk kot rak jajčnikov in (iii) kadar so postavljene diagnoze raka dojk pri moških sorodnikih ali (iv) pri mlajših od 45 let. Najbolj znana gena, ki sta povezana s tem dednim sindromom, sta gena BRCA1 in BRCA2.

Pri nosilkah okvarjenega gena BRCA1/2 je tako verjetnost, da bo ženska v svojem življenju zbolela za rakom dojk, 60–85-odstotna (pri ženskah brez genetske okvare okoli 10-odstotna) in za rakom jajčnikov 20–40-odstotna (pri ženskah brez genetske okvare 1–2-odstotna). Zadnje raziskave kažejo, da ženske, ki so redno pod nadzorom in se odločajo za preventivne ukrepe, živijo dlje od vrstnic z okvaro BRCA1/2, ki se za genetsko presejanje ne odločijo. Možni ukrepi (nekatere izvajamo že od 25. leta starosti) pri nosilkah mutacij BRCA so: klinični pregledi dojk, pregledi dojk z magnetno preiskavo in mamografijo, možnost preventivne odstranitve tkiva dojk in jajčnikov z jajcevodi (slednje po zaključku rodne dobe in posvetu z zdravnikom in multidisciplinarnega tima genetskega svetovanja).

Pomen izvida za izbiro zdravljenja

Izvidi genetskega testiranja so lahko v nekaterih primerih pomembni za načrtovanje nadaljnjega zdravljenja. Raziskave kažejo, da je pri nosilkah mutacij BRCA1/2, ki so zbolele za rakom dojk, v sklopu primarnega kirurškega zdravljenja smiselno opraviti obojestransko odstranitev tkiva dojk, saj tovrstno zdravljenje pri njih lahko podaljša dolgoročno preživetje.

Prav tako je genetski izvid testiranja na okvare BRCA1/2 pri bolnicah pomemben ob ponovitvi raka jajčnikov, ki je občutljiv na preparate platine. V tem primeru lahko internist onkolog bolnici z znano mutacijo BRCA predpiše tarčno zdravilo olaparib, ki je iz skupine t. i. inhibitorjev PARP. Olaparib je registriran kot vzdrževalno zdravljenje po zaključenem zdravljenju s kemoterapijo na osnovi platine, če je bilo zdravljenje s kemoterapijo učinkovito.

Sindrom lynch

Sum na sindorm lynch – dedni nepolipozni rak debelega črevesa in danke postavimo, kadar vsaj trije sorodniki v družini zbolijo za rakom debelega črevesa in/ali danke ali raki, ki so povezani s tem dednim sindromom (npr. rak endometrija, rak jajčnikov, rak želodca, rak trebušne slinavke, rak tankega črevesa in rak urinalnega trakta), kjer je eden od treh bolnih sorodnik v prvem kolenu od drugih dveh, med njimi pa je vsaj en zbolel za rakom pred 50. letom starosti.

Pri petih do desetih odstotkih bolnikov z rakom debelega črevesa zasledimo obsežno družinsko anamnezo. Ti bolniki so pogosto mlajši in zbolevajo pred 50. letom. Znanih je več genov, ki so lahko odgovorni za sindrom lynch. Največkrat gre za okvare na genih MLH1, MSH2, MSH6 in PMS2. Posamezniki s podedovanimi mutacijami na teh genih imajo do 80-odstotno verjetnost, da bodo zboleli za rakom debelega črevesa in danke v povprečni starosti 44 let. Ženske, ki so nosilke mutacij, pa se soočajo tudi z večjo ogroženostjo za raka jajčnikov in endometrija.

Nosilce genetskih okvar pričnemo spremljati s kolonoskopijami že pri 20. letih. Prednost tega programa spremljanja je, da lahko raka debelega črevesa in danke učinkovito preprečujemo in zgodaj odkrivamo, ženskam pa omogočimo tudi preventivne ginekološke operacije.

Prednosti in omejitve genetskega testa, pravno-etični vidik

Posamezniki, ki se zavedajo večje ogroženosti za razvoj rakave bolezni, lahko lažje in z večjo gotovostjo soodločajo pri programu kontrolnih pregledov. Prav tako je za posameznike, ki so nosilci genskih okvar, ta informacija lahko veliko breme. To spoznanje lahko spremljajo čustvene stiske, depresija ali jeza. Zato se za genetsko testiranje vsak posameznik odloča samostojno in svobodno. Morebitna odklonitev testiranja je pravica posameznika in ne sme v ničemer vplivati na obravnavo bolnika. Vsi podatki o rezultatu genetskega testiranja so tajni, osebje pa zavezano k molčečnosti v skladu z zakonom. Prav tako podatkov o testiranju in izvidu testiranja nima od testirancev nihče pravice zahtevati, niti jih niso dolžni komur koli posredovati.

Po drugi strani pa lahko posamezniki, ki niso nosilci mutacije, opustijo pogoste kontrolne preglede. Negativen izid testa predstavlja olajšanje tako za preiskovano osebo kot za sorodnike. Zavedati se moramo, da populacijska ogroženost za raka tudi pri teh posameznikih ostaja. Zato je pomembno, da se vsi vključujejo v presejalne programe, ki jih država omogoča splošni populaciji (državni presejalni programi DORA, ZORA in SVIT), in da vzdržujejo zdrav življenjski slog.