20. januarja lani je Evropska agencija za zdravila odobrila mayzent (siponimod) kot prvo oralno učinkovino za zdravljenje bolnikov z aktivno sekundarno progresivno multiplo sklerozo (MS). Po dobrem letu je to zdravilo uvrščeno na listo zdravil tudi v Sloveniji in tako bodo bolniki z zgodnjo obliko aktivne sekundarno progresivne oblike multiple skleroze imeli možnost zdravljenja, ki je do zdaj niso imeli. Slovenska podružnica Novartisa je ob tej priložnosti pripravila lansirni simpozij, ki so se ga kot govorci udeležili slovenski in tudi tuji zdravniki s področja zdravljenja multiple skleroze. Kot je v uvodnem nagovoru dejala prof. dr. Tanja Hojs Fabjan, je konec februarja tudi za slovenske bolnike zasvetila luč na koncu tunela.

Avtorica: Adrijana Gaber

Izredni prof. dr. Uroš Rot, dr. med., iz UKC Ljubljana, predsednik združenja nevrologov Slovenije, je povedal, da je zdravilo mayzent podobno prelomno za bolnike z MS, kakor so bila to, na primer, zdravila za recidivno remitentno MS že leta 1993, prvo močno zdravilo leta 2010 ali prvo zdravilo za primarno napredujočo MS pred dvema ali tremi leti. »Dobili smo prvo zdravilo za 20 do 30 % naših bolnikov z MS in kakovost obravnave teh bolnikov se z njim bo močno izboljšala,« je z zadovoljstvom poudaril dr. Rot.

Diagnoza se postavlja za nazaj

Dr. Tanja Hojs Fabjan je v nadaljevanju simpozija spregovorila o izzivih prepoznavanja sekundarno progresivne multiple skleroze. Dotaknila se je treh poglavitnih vprašanj: kaj pravzaprav je sekundarno progresivna multipla skleroza, kateri so njeni napovedniki in zakaj je potrebno zgodnje prepoznavanje bolezni. »Diagnozo postavimo retrospektivno na podlagi anamnestičnih podatkov, postopnega slabšanja klinične slike vsaj šest mesecev (z zagoni ali brez njih), ki sledi recidivno-remitentnemu začetku bolezni,« je dr. Hojs Fabjan povedala za začetek in poudarila, da je prehod recidivno-remitentne oblike bolezni v sekundarno progresivno klinično težko opredeliti. »V tej fazi se diagnoza pogosto postavi z zakasnitvijo do treh let in to je obdobje negotovosti. Čas od zadnjega pregleda, ko je bolnik imel še recidivno-remitentno obliko bolezni, in prvič, ko se postavi sekundarno progresivna oblika, pa je še nekoliko daljši, v povprečju 4,3 leta.«

Na podlagi tega so želeli oblikovati definicijo, s katero bi precej prej lahko diagnosticirali progresijo bolezni. »Nova definicija je manj specifična od prejšnje, retrospektivne, a je omogočila zgodnejše diagnosticiranje – za več kot tri leta prej. V kanadski raziskavi so ugotovili, da v šestih do desetih letih okoli 40 % bolnikov preide iz recidivno-remitentne v sekundarno progresivno obliko, z daljšim trajanjem bolezenskega procesa pa se ta delež viša. Povprečen čas pretvorbe je 19 let. Rezultati novejših raziskav tudi nakazujejo, da se čas pretvorbe daljša, kar je delno posledica zgodnejšega in učinkovitejšega zdravljenja bolnikov,« je še povedala dr. Hojs.

Za kaj gre pri MS?

Kaj se dogaja pri multipli sklerozi? Dr. Tanja Hojs Fabjan: »Najbolj poznani sta dve fazi. Na začetku dominira vnetna faza, kasneje pa degenerativna faza. Vnetje povzroča demielinizacijo (propadanje mielinskih ovojnic), ob akutnem zagonu pa pride tudi do aksonske okvare. Organizem ima sposobnost obnavljanja in na začetku tako poteka tudi proces remielinizacije. Sčasoma se okvara tkiva povečuje, reparativni mehanizmi se izčrpajo, začne se proces degeneracije in invalidnosti. Pri bolnikih s progresivnimi oblikami je vnetje ujeto znotraj krvno-možganske pregrade in celotna aktivnost poteka tam. Z napredovanjem bolezenskega procesa se povečujeta možganska atrofija in difuzna okvara beline (večanje že obstoječih lezij).« Govornica je poudarila tudi to, da je večja verjetnost te oblike bolezni pri moških, če zbolijo v poznejših letih, in pri bolnikih z zgodnjo večjo pogostnostjo zagonov. Tveganje za razvoj sekundarno progresivne MS naj bi se povečalo tudi takrat, kadar so vrednosti vitamina D na začetku bolezenskega procesa nižje, ter kajenje.

Kako določiti napredovanje bolezni?

Kot rečeno, je klinično težko določiti začetek progresivnega poteka bolezni, znano pa je, da so zagoni v progresivni fazi manj pogosti, v povprečju so prisotni pri 30 % bolnikov, pogostejši v prvih petih letih progresije in v mlajših letih, pred 50. letom starosti. Značilna v tej fazi je tudi slabša odzivnost na zdravljenje s kortikosteroidi, s tem se povečuje tudi invalidnost. Ker ni označevalcev tega prehoda, se poskuša oblikovati različna orodja. Pri diagnosticiranju se tako upošteva starost bolnika, ocena stopnje prizadetosti in trenutno stanje bolezni (aktivnost, simptomi in vpliv na vsakodnevno življenje bolnika). Iščejo se tudi simptomi, ki naj bi bili specifični za pričetek sekundarno progresivne oblike bolezni. Pri progresivni obliki bolezni se namreč poveča pogostnost določenih simptomov, kot so utrujenost, motorična prizadetost, motnja koordinacije, motnja mokrenja in seveda kognitivne motnje (te mnogokrat zanemarjamo in spregledamo).

Zgodnja prepoznava bolezni je pomembna za prognozo bolezni, za vključevanje bolnikov v raziskave ter za izbiro primernega zdravljenja.

Kako izboljšati ocenjevanje?

Žal ni jasnih kliničnih in drugih označevalcev, ki bi opredelili ta prehod. Napredovanje prizadetosti se lahko začne že zelo zgodaj in je lahko subtilno prisotno že pri nižjih ocenah stopnje prizadetosti. Kot je povedala dr. Hojs Fabjan, je ocena EDSS objektivna, ima pa svoje omejitve: ne ocenjuje kognitivnega stanja, ne vključuje ocene stanja zgornjih udov in zato ne omogoča natančne ocene, s katero bi ugotovili začetek sekundarne progresivne oblike bolezni. Morda bi povečali senzitivnost ugotavljanja z oceno, ki bi upoštevala še oceno funkcije roke in kognitivnega stanja, in še kakšnim drugim merjenjem.«

Sekundarno progresivna MS nastopi, ko pride do izčrpanja rezerv in mehanizmov reparacije in kompenzacija okvare ni več možna. Nevrodegeneracija se prične zelo zgodaj, že z vnetjem, sčasoma pa začne prevladovati. Prvi znaki napredovanja bolezni se lahko pojavijo že zelo zgodaj in so prav pri teh ocenah prikriti oziroma jih ne prepoznamo. Zato bi tej oceni dodali še ocenjevalni test devetih zatičev in ocenjevanje kognitivnih funkcij, na to ne smemo pozabiti, saj so lahko eden izmed znakov progresije bolezni, predlaga dr. Hojs Fabjan in dodaja, da ima zelo pomembno vlogo pri diagnosticiranju preiskava z magnetno resonanco.

Zdravljenje s siponimodom

V zaključku simpozija so udeleženci skušali najti odgovore na vprašanje, kako se bo spreminjala klinična praksa z uvedbo zdravljenja s siponimodom. Kateri bolniki so primerni za zdravljenje s tem novim zdravilom? Dr. Alenka Horvat Ledinek je na to vprašanje odgovorila, da mesto siponimoda vidi v prehodu v to fazo oziroma v tako imenovani tranzicijski MS. »To pomeni, da imajo ti bolniki aktivnost, ki jo iščemo z znaki vnetja, zagonov, ali jo iščemo z magnetno resonanco ali pa iščemo progresijo v subtilnih spremembah, predvsem v kognitivnih sposobnostih. Morda bomo zdaj več uporabljali druge funkcionalne teste (test roke in test hoje), ki bolj pokažejo progresijo bolezni.« Dr. Ledinek je izrazila prepričanje, da so bolniki, primerni za zdravljenje s siponimodom, bolniki v zrelih letih, vendar pa ne bo pozorna le na eno spremembo, ki jo bo pokazala magnetna resonanca, pomembna se ji zdi primerjava rezultatov magnetne resonance s kliničnimi in anamnestičnimi podatki bolnika.

Dr. Hojs je k temu še dodala, da je pomembno skrbno spremljanje bolnikov, tako klinično kot tudi radiološko, posegati bo treba po novejših metodah diagnostike, predvsem magnetne resonance, verjetno pa bo treba tudi v praksi uporabljati dodatne ocene funkcionalnega sistema.

Kdaj začeti z zdravljenjem s siponimodom?

Indikacija je predvsem aktivna sekundarna progresivna oblika, lahko klinično (zmanjšanje zagonov), ali pa spremembe pokaže pregled z magnetno resonanco. Eden od teh parametrov je zelena luč za spremembo terapije.

Na simpoziju smo izvedeli, da je bilo v Sloveniji nekaj bolnikov že vključenih v program sočutne rabe zdravila, ki je potekal pred registracijo zdravila pri nas. V povprečju so bili ti bolniki stari 47,4 leta, bolezen je trajala 13,8 leta, njihova povprečna ocena EDSS je bila 6,5. Prva dva bolnika pri nas so s siponimodom zdravili v bolnišnici v Celju, in sicer so začeli v juliju 2020. Zdaj imajo nekaj več kot šest mesecev izkušenj in bolnika so obravnavali individualno. Oba sta bila po stopnji invalidnosti na zgornji meji in z dokazano aktivnostjo bolezni, tako klinično kot radiološko. Oba sta bila pred tem zdravljena s terapijo prvega reda z injektabilnimi zdravili, izkazalo se je, da terapijo pričakovano dobro prenašata in ni bilo pomembnih stranskih učinkov. Od zdaj naprej bodo spremljali druge označevalce, kot so hitrost hoje, test devetih zatičev, da bodo tako lahko bolje spremljali njuno stanje.

Kakšen bi bil torej idealen profil bolnika? To je bolnik, ki je nekoliko manj prizadet, torej z oceno EDSS pod 5, srednjih let, na terapiji prvega izbora. Ali so za zdravljenje s siponimodom primerni tudi bolniki, ki v zadnjih letih niso bili zdravljeni iz različnih razlogov s terapijo prvega reda in je bil potek bolezni relativno benigen, po desetih ali petnajstih letih pa pridejo v fazo progresije in imajo po dolgih letih aktivnost bolezni oziroma zagon? Izr. Prof. dr. Uroš Rot zatrjuje, da so ti bolniki primerni za zdravljenje s siponimodom, edina težava je lahko v tem, da so do zdaj odklanjali zdravljenje z zdravili in bi ga lahko odklanjali še naprej.

ABC

A Prehod recidivno-remitentne oblike bolezni v sekundarno progresivno je klinično težko opredeliti.

B V progresivni obliki se poveča pogostost določenih simptomov, zagonov pa je običajno manj.

C Sekundarno progresivna MS nastopi, ko kompenzacija okvare ni več možna.