V literaturi o nalezljivih boleznih vedno pogosteje naletimo na izraz »post-antibiotična doba«. Bi lahko rekli, da je to legitimna ali panična izjava? Odgovor je kompleksen, zato smo za razlago prosili izrednega profesorja dr. Lewisa Tomaltyja, direktorja medicinske mikrobiologije na Kingston Health Sciences Centre, Queen’s University v Kingstonu, državi Ontario v Kanadi.

Avtorica: Vesna Mlakar

Kakšna nevarnost preti človeštvu, če bakterije postanejo odporne proti antibiotikom? V katerem primeru lahko pride do tega?

Obsežna uporaba antibiotikov je imela nesporne koristi za človeštvo. Pred antibiotično dobo so nalezljive bolezni predstavljale visoko breme obolevnosti in umrljivosti po vsem svetu. Povprečna pričakovana življenjska doba je bila celo v razvitih družbah največ do poznih štiridesetih let. Z uvedbo antibiotikov in cepiv pa se je dvignila v sedemdeseta leta. Doba antibiotikov je imela velik vpliv na zdravljenje nalezljivih bolezni po vsem svetu, čeprav je bila v razvitih državah veliko bolj izrazita. Vodilni vzrok smrti v razvitih državah so bile nekoč nalezljive bolezni, zdaj so to nenalezljive bolezni.

Uporaba antibiotikov je povzročila tudi odpornost proti antibiotikom. Bakterije imajo zaradi spodobnosti genskih mutacij neverjetno sposobnost razvijati odpornost, ko so izpostavljene antibiotikom. To imenujemo tudi selektivni pritisk. Z drugimi besedami to pomeni, da nekatere bakterije, kadar so izpostavljene antibiotikom, lahko nanje razvijejo odpornost. Dokler torej antibiotiki ostanejo v uporabi v določenem okolju, bodo odporni sevi imeli evolucijsko prednost, da bodo lahko preživeli. Med delitvijo bakterij se genski zapis, ki je odgovoren za odpornost proti antibiotikom, pomnoži in se prenese na potomce. Še bolj edinstven in pomemben vidik pa je sposobnost bakterij, da si izmenjujejo genski material znotraj iste vrste in v nekaterih primerih celo na druge vrste bakterij. To lahko povzroči precej hitro širjenje genov, ki zapisujejo odpornost proti antibiotikom.

Ali je to nekaj podobnega, kot se je v preteklosti že zgodilo z odpornostjo proti penicilinu?

Klasičen primer razvoja odpornosti proti antibiotikom vsekakor ponazarja bakterija, znana kot Staphylococcus aureus (zlati stafilokok). Gre za zelo pomemben človeški patogen, ki lahko povzroča življenjsko nevarne okužbe, kot so sepsa, okužbe kosti, kože in mehkih tkiv. Brez antibiotičnega zdravljenja bi zaradi teh bakterijskih okužb številni bolniki umrli. Ko so konec štiridesetih let dvajsetega stoletja začeli uporabljati penicilin, so bili nanj občutljivi skoraj vsi sevi S. aureusa, vendar so bakterije dokaj hitro razvile odpornost proti temu antibiotiku in so danes praktično vsi sevi te bakterije odporni proti penicilinu. Glede na to, da penicilin ni bil več učinkovit, so razvili nov antibiotik, imenovan meticilin, ki je postal najpogosteje uporabljan antibiotik za zdravljenje okužb z bakterijo S. aureus. Na žalost pa so sredi osemdesetih let bakterije razvile odpornost tudi proti temu antibiotiku.

V mnogih državah je odpornost S. aureus na meticilin sedaj večja od 50 % (Na meticilin rezistenten S. aureus = MRSA). Zaradi tega so kasneje razvili vankomicin; dražji antibiotik, ki pa ga ni mogoče vzeti s tabletami, zato zahteva bolnišnično zdravljenje. Na srečo je odpornost proti vankomicinu še vedno redka. Kadar pa se ljudje okužijo s sevom, odpornim proti vankomicinu, imamo na voljo le malo ali celo nobene možnosti za zdravljenje. To je eden od primerov, kako so bakterije razvile odpornost proti antibiotiku, še zdaleč pa ne edini. S pretirano in nepravilno uporabo antibiotikov v zadnjih 75 letih so odpornost razvile skoraj vse vrste bakterij, za katere je znano, da povzročajo človeške okužbe.

Predvidevam, da govorite o črevesnih bakterijah.

Sistem gastrointestinalnega trakta vsebuje največji delež bakterij v telesu in ko se te bakterije premaknejo na druga področja v telesu, lahko povzročajo resne, smrtno nevarne okužbe. Velik delež teh črevesnih bakterij spada med gram negativne bakterije, ki so razvile številne mehanizme odpornosti in zato pogosto zahtevajo uporabo dragih antibiotikov širokega spektra, kadar povzročajo okužbe. Karbapenemi so vrsta antibiotikov, ki jih običajno uporabljajo za zdravljenje množično odpornih gram negativnih okužb. Razvoj odpornosti na ta razred antibiotikov se je razvil pred manj kot desetimi leti in se zdaj širi po vsem svetu. Nekateri sevi bakterij, ki so odporni na karabepeneme, so tudi večkratno odporni, kar pomeni, da so odporni proti vsem razredom antibiotikov.

Pri bolnikih, ki se okužijo z večkratno odpornimi bakterijami, danes nimamo nobenih možnosti zdravljenja. Na podlagi opisanih primerov lahko razumemo pomembnost izraza »post-antibiotična doba«. Center za nadzor bolezni v Združenih državah je zaradi dejstva, da se odpornost proti antibiotikom hitro razvija in širi, izpostavil 18 groženj zaradi antibiotične odpornosti. Seveda te grožnje niso omejene na Združene države, saj se zaradi globalizacije širijo po vsem svetu. Grožnje, ki jih obravnava Center za nadzor bolezni, so MRSA, odpornost proti karbapenemom kot tudi številnim drugim pogostim povzročiteljem nalezljivih bolezni, ki so večkrat odporni sevi Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, salmonele, vključno s Salmonella typhi, Streptococcus pneumoniae in bakterijo tuberkuloze.

Leta 2013 je ameriški center za nadzor bolezni poročal, da so proti antibiotikom odporne bakterije povzročile vsaj dva milijona okužb in 23 000 smrtnih primerov na leto v ZDA. Zdravljenje odpornosti proti antibiotikom pomeni bistveno višje stroške zdravljenja; antibiotiki, ki se uporabljajo za zdravljenje okužb z bakterijami, odpornimi proti antibiotikom, so pogosto veliko dražji, bolniki so v bolnišnici dlje in treba je poskrbeti tudi za njihovo izolacijo.

Kakšne so izkušnje in načini dela z antibiotiki v deželah tretjega sveta?

Odpornost proti antibiotikom v Severni Ameriki in Evropi je pomembna, prav tako so pomembni tudi njeni učinki, vendar še zdaleč ne tako pomembni, kot je to v mnogih drugih delih sveta. Podatki iz nekaterih azijskih držav, zlasti Indije, Pakistana in Egipta ter Afrike, so pokazali, da je odpornost proti antibiotikom tam še bistveno pogostejša. Za to obstaja več razlogov in eden od teh je dostopnost antibiotikov brez recepta. Mnoge države imajo slab nadzor nad izdajo antibiotikov. Bolniki na lastno pest vzamejo antibiotike za zdravljenje okužb, od katerih so mnoge virusne in ​​zanje uporaba antibiotikov ni upravičena in je neučinkovita.

Ta prekomerna uporaba antibiotikov povzroča selektiven pritisk na normalno bakterijsko floro telesa, kar vodi k razvoju odpornosti, ki se nato lahko širi na druge osebe. Selektivni pritisk se pojavi tudi takrat, ko bolnik ne jemlje antibiotika v celotnem priporočenem času, saj odmerki, ki niso optimalni, omogočajo preživetje in razmnoževanje odpornih bakterij. To se pogosto pojavlja pri bolnikih, ki jemljejo antibiotike brez recepta. Uporaba karbapenemov v Indiji, Pakistanu in Egiptu se hitro širi, ker jih je moč dobiti brez recepta in zaradi večkratno odpornih gram negativnih okužb. Selektivni pritisk za odpornost na karbapeneme se tako ohranja in spodbuja ohranjanje teh bakterijskih sevov.

Najbrž tudi bolnišnična oskrba ni primerna?

Tako je. Pri bolnikih, ki imajo okužbe z bakterijami, odpornimi proti antibiotikom, sta za zmanjšanje širjenja bakterij ključna preprečevanje in nadzor okužb. Postopki za nadzor okužb vključujejo izolacijo bolnikov v zasebnih prostorih, natančno higieno rok in strogo čiščenje prostorov. Velika večina bolnišnic v državah z nizkimi in srednjimi dohodki pa ne pozna in ne more izvajati standardnih ukrepov za preprečevanje okužb, zato se v teh bolnišnicah zelo preprosto razširijo okužbe z bakterijami, odpornimi proti antibiotikom.

Je težava tudi v zdravnikih in njihovem pretiranem predpisovanju antibiotikov?

Obstaja več razlogov, zakaj zdravniki v teh državah ne morejo racionalno predpisovati antibiotikov. Smernice za zdravljenje so pogosto zastarele ali sploh niso na voljo, razpoložljivost antibiotikov je omejena, antibiotično zdravljenje pa zdravniki prepogosto izvajajo izkustveno. Tako imenovano empirično ali izkustveno zdravljenje je pogosto potrebno, ker bolnišnice nimajo kakovostnih diagnostičnih mikrobioloških laboratorijev in rezultati niso zmeraj zanesljivi, če se ti pregledi izvajajo. Prav pomanjkanje mikrobioloških preiskav povečuje odpornost proti antibiotikom, saj odpornosti najprej sploh ne zaznajo. Tako se povečuje uporaba širokospektralnih antibiotikov, ker ni podatkov o tem, kateri antibiotik bi bilo treba izbrati ciljano.

Nam lahko poveste nekoliko več o projektu, s katerim se ukvarjate v Mongoliji? Kakšne so razmere v tamkajšnjih bolnišnicah?

Projekt, s katerim se ukvarjam v Mongoliji, vključuje preprečevanje in nadzor okužb, izboljšanje mikrobiološke diagnostike v bolnišnicah in krepitev programov cepljenja zdravstvenih delavcev proti hepatitisu B. Projekt podpira Kanadsko združenje za mednarodno zdravje in ga financira Azijska razvojna banka. V projektu je vključenih približno 20 bolnišnic in vse sem obiskal. Kot pri številnih drugih bolnišnicah v državah v razvoju je odpornosti bakterij proti antibiotikom in širjenje odpornih bakterij med bolnišnicami zelo skrb vzbujajoča. Infrastruktura v bolnišnicah je slaba, prostori so prenatrpani z bolniki – pogosto jih leži šest do osem v sobi. Preprečevanje in nadzor nad okužbami sta slaba, slaba je tudi higiena rok. Sobe za izolacijo bolnikov so neustrezne, zaščitna oprema za osebje pogosto ni na voljo.

V številnih bolnišnicah pričakujejo, da bo bolnikovo posteljnino oprala njegova družina, pogosto posteljnino operejo na roke v mrzli vodi. V bolnišnicah primanjkuje opreme za sterilizacijo, slabi so tudi postopki sterilizacije. Primanjkuje natančna mikrobiološka diagnostika, ki jo tudi slabo razumejo. Zdravniki predpisujejo antibiotike izkustveno in pogosto bolnikom, ki nimajo okužb. Za preprečevanje širjenja okužb in mikrobiološko diagnostiko namenijo zelo malo sredstev. Nadzor nad izdajo antibiotikov je slab in je do njih možno priti tudi brez recepta. Bolniki bodo morda morali plačati dražje antibiotike, če so okuženi z bakterijo, odporno proti antibiotikom. Pogosto učinkoviti širokospektralni antibiotiki niso na voljo, zato pri bolnikih z zapletenimi in resnimi okužbami obstaja velika nevarnost smrti.

Vsi našteti dejavniki prispevajo k povečanju odpornosti proti antibiotikom in njenemu širjenju. Zaradi odsotnosti mikrobiološke diagnostike je dejanska pojavnost odpornosti na antibiotike na žalost v veliki meri neznana. Čeprav smo v zadnjih štirih letih v Mongoliji dosegli pomemben napredek, še posebno glede preskrbljenosti z izdelki za higieno rok, slaba infrastruktura in pomanjkanje finančnih sredstev še zmeraj zavirata napredek, ki bi bil na tem področju potreben.

Kako pa z antibiotiki ravnajo v ZDA in Kanadi?

Kot sem že povedal, je dostopnost do antibiotikov brez recepta zelo pomemben dejavnik pri naraščanju odpornosti proti antibiotikom in žal prisoten v mnogih državah sveta. Tako Kanada kot ZDA, pa tudi številne države v Evropi imajo zelo strog nadzor nad tem. Po drugi strani pa ima mnogo držav z visokim številom prebivalcev, kot so Mehika, Južna Amerika, Afrika, Kitajska, Indija, Pakistan in Vietnam, zelo malo ali nič omejitev. Ker ljudje veliko potujejo, pa tudi zaradi zdravstvenega turizma, se v teh državah pojavljajo bakterije, odporne proti antibiotikom, in se hitro širijo po svetu.

Kako poteka razvoj novih antibiotikov?

Od leta 1970 sta bila samo dva nova antibiotika, ki smo ju dali na trg, učinkovita proti gram negativnim bakterijam; v razvoju pa je zelo malo novih zdravil. Za gram pozitivne bakterije kot je npr. Staphylococcus, so v zadnjih 15 letih dali na trg dve novi zdravili, še eno pa razvijajo. Pomanjkanje razvoja je zelo skrb vzbujajoče predvsem pri zdravljenju gram negativnih bakterij, še zlasti pa pri zdravljenju bakterij, odpornih proti karbapenemom. Ti sevi so že odporni proti vsem vrstam antibiotikov.

Farmacevtska industrija je že pred leti močno zmanjšala sredstva za razvoj novih antibiotikov in od takrat so se razvili številni novi odporni sevi bakterij, zato smo zdaj v zelo nevarnem času. Razvoj novega zdravila traja leta in v tem času se bakterije, odporne proti antibiotikom, še naprej širijo. Nekateri strokovnjaki verjamejo, da bi morali v naslednjih 20 do 60 letih razviti do 20 novih vrst antibiotikov, vendar za zdaj nismo niti blizu temu cilju.

Položaj je torej resen. Kje vidite rešitve?

Pri reševanju te težave morajo sodelovati vse države. Le tako lahko preprečimo razvoj in širjenje bakterij, odpornih proti antibiotikom. To bo težko, vendar obstajajo načini, ki lahko k temu pripomorejo. Naj omenim programe, ki zagotavljajo optimalno izbiro, odmerjanje in trajanje zdravljenja z antibiotiki. Splošni cilj teh programov je, da vsak bolnik prejme najprimernejši antibiotik s pravilnim odmerkom in trajanjem, da preprečimo prekomerno uporabo, napačno uporabo in zlorabo antibiotikov. Učinkovito izvajanje teh programov lahko prispeva k zmanjšanju uporabe antibiotikov za 20 do 40 %, zmanjšani pojavnosti bolnišničnih okužb in odpornosti.

Težava teh programov je, da države v razvoju nimajo strokovnega znanja in podpore za izvajanje teh programov. Nadalje je treba poskrbeti za dobro kakovost antibiotikov, še posebno v revnejših državah, kjer imajo pomanjkljive predpise za farmacevtske izdelke. Vse države bi morale s svojo politiko in predpisi zagotoviti kakovostno proizvodnjo antibiotikov. Zelo pomemben ukrep, o katerem sem že govoril, je tudi ta, da bi bilo treba ustaviti prodajo antibiotikov brez recepta. Zdravniki bi morali antibiotike predpisovati glede na izvide mikrobioloških preiskav. Takšen način predpisovanja antibiotikov in nadzor nad odpornostjo bi morala biti visoka prioriteta bolnišnic. Ustrezno preprečevanje širjenja okužb zmanjšuje porabo antibiotikov in pojav odpornosti, kar velja še posebej za države v razvoju. Potrebna je ustrezna infrastruktura, pomemben poudarek pa je treba nameniti tudi izobraževanju zdravstvenih delavcev.

Še ena pomembna tema je uporaba antibiotikov v kmetijstvu. Nam lahko poveste še besedo o tem?

Od sto tisoč ton antibiotikov, ki jih letno proizvedemo, večino uporabljamo v kmetijstvu.

Večina antibiotikov, ki se uporablja v kmetijstvu, je enakih tistim, ki se uporabljajo pri zdravljenju ljudi. Majhni odmerki antibiotikov se uporabljajo v kmetijstvu za spodbujanje rasti. Znano je, da uporaba antibiotikov za zdravljenje živali oziroma v kmetijstvu predstavlja selektivni pritisk na mikroorganizme in posledično na razvoj odpornosti. Ti odporni sevi pa se lahko nato neposredno ali posredno prenesejo tudi na ljudi. Posredno se na človeka prenesejo preko okužene hrane in vode. Evropska unija je leta 2006 prepovedala uporabo antibiotikov za spodbujanje rasti, ZDA pa imajo smernice za razumno uporabo antibiotikov pri reji živali za proizvodnjo hrane. Druge države morajo uvesti enake predpise.

Slovarček za boljše razumevanje

• Gram pozitivne bakterije ali tudi po gramu pozitivne bakterije so bakterije, ki po barvanju z metilvijoličnim in nadaljnjim razbarvanjem z etanolom in acetonom v procesu barvanja po Gramu ostanejo vijolično oziroma modro obarvane, kar je vidno pod mikroskopom. Razloček v obarvanju med gram pozitivnimi in gram negativnimi bakterijami je posledica razlik v strukturi bakterijske celične stene (vir: Wikipedija).
• Karbapenemi so skupina betalaktamskih antibiotikov s širokim spektrom protibakterijskega delovanja. Trenutno v razvoju ni novih antibiotikov, ki bi bili učinkoviti proti tem bakterijam, odpornih proti karbapenemom, in razširitev odpornih sevov pomeni veliko potencialno nevarnost (vir: Wikipedija).
• Antibiotiki in rastni hormoni v EU niso dovoljeni, so pa dovoljeni v ZDA, zato morajo biti evropski pogajalci izjemno previdni pri pogajanjih o TTIP na področju prehrane in kmetijstva. ZDA in EU imata pri prehranski politiki precej različne pristope. Najočitnejše načelo v EU je t. i. »previdnostno načelo«, ki tvori temeljni del obvladovanja tveganj, povezanih s hrano, medtem ko pristop ZDA temelji na razmerju med stroški in koristmi (vir: ZPS).