Skoraj vsako zdravilo ima žal tudi neželene stranske učinke, ki so posledica različnih načinov farmakološkega delovanja učinkovin v zdravilu na posamezne dele telesa. Da bi bili bolniki karseda dobro seznanjeni z njimi, mora zdravilo pred pridobitvijo dovoljenja za promet skozi zapletene postopke potrjevanja varnosti in učinkovitosti, poročanja o neželenih učinkih pa se pojavijo in obravnavajo s ciljem zmanjšanja tveganja tudi kasneje, ko zdravilo že ‘zaživi’ med ljudmi.

Kako poteka klinično preskušanje zdravila, kako beležimo neželene stranske učinke in kakšne so možnosti zlorab, smo povprašali namestnika direktorja JAZMP, dr. Stanislava Primožiča, mag. farm.

Avtorica: Anja Kuhar

Najprej razloživa, kako neko zdravilo prepoznamo kot varno ali učinkovito, da lahko pridobi dovoljenje za promet.

Preden zdravilo pridobi dovoljenje za promet, mora biti farmacevtsko analizirano, predklinično farmakološko-toksikološko in klinično preizkušeno. Neželeni učinki se ovrednotijo že v okviru kliničnega preizkušanja zdravila. To poteka v skladu z določbami Zakona o zdravilih (UL RS, št. 17/14) in Pravilnika o kliničnih preskušanjih zdravil (UL RS, št. 54/06).

Razvijalec oziroma predlagatelj zdravila mora po zakonu pristojnim državnim organom predložiti ustrezno dokumentacijo. S tem dokazuje tri trajne paradigme zdravila: njegovo učinkovitost, varnost in kakovost, na svoje stroške. Državni organ iz teh dokazil ugotavlja pozitivno razmerje med tveganjem in koristnostjo zdravila. Pri denimo uspavalih bo razmerje drugačno kot denimo pri nekem onkološkem zdravilu za trdovratno zdravljenje raka, kjer so objektivno stranski učinki lahko resnejši, vendar se zaradi večje ogroženosti bolnika zaradi bolezni in končnega cilja podaljšanja njegovega preživetja dopuščajo do določene mere.

Ko je to pozitivno razmerje prepoznano, zdravilo lahko pridobi dovoljenje za promet, nekakšen »rojstni list« zdravila, ki je tudi njegova vstopnica v zdravstveni sistem. Kot vmesni pogoj velja, da v večini primerov o njegovi uporabi odloča zdravnik. Za ovrednotenje zdravila in izdajanje dovoljenja za promet je v Sloveniji pristojen državni organ JAZMP. Zdravila, pridobljena z biotehnologijo, in zdravila za nekatere terapevtske indikacije ovrednoti Evropska agencija za zdravila (EMA).

Vsaka država ima državni organ oziroma agencijo, ki podatke, nastale na terenu države, zbere, preuči in obdela, ter pošlje EMA s sedežem v Londonu, kjer se zbirajo poročila iz cele Evrope in se vključujejo v širšo statistiko, ki jim daje pravo moč in vrednost.

Kako poteka klinično preskušanje zdravila?

Klinično preskušanje poteka v štirih fazah. V prvi preizkusijo novo zdravilo na majhnem številu ljudi (npr. 20–100), ugotavljajo pa varnost in prenašanje zdravila ter podatke o najprimernejšem načinu uporabe. V drugi fazi se na vzorcu nekaj sto ljudi ugotavlja učinkovitost zdravila in se pridobivajo podatki o njegovi varnosti. Tretja faza zajema vzorec do nekaj tisoč ljudi, v kateri se pridobi končna ocena o varnosti in učinkovitosti za pridobitev dovoljenja za promet. Četrta faza poteka po pridobitvi dovoljenja za promet, v njej se pridobivajo podatki o redkih dolgoročnih neželenih učinkih, podatki o varnosti pri določenih skupinah bolnikov ter dodatni podatki o učinkovitosti zdravila, število danih odmerkov zdravila gre v okviru redne zdravstvene uporabe zdravila v tej fazi pogosto v milijone.

Lahko tudi pri nas govorimo o plačanih »poskusnih zajčkih«, ki za plačilo sodelujejo v kliničnih preskušanjih zdravil?

V fazi kliničnega preskušanja zdravil so pomembna sprotna in natančna poročanja o vseh stranskih učinkih. Glavna motivacija za pacienta v evropskem okolju, vključenega v preskušanje, je v prvi vrsti nepokrita zdravstvena potreba, torej iskanje rešitve zdravstvenega problema pacienta, ki iz tega vzroka pristopi k preskušanju novega zdravila. Zdravnik išče vedno nove rešitve za pacienta in s tem ciljem vzpostavi stik s sponzorji, največkrat farmacevtskimi družbami, ki razvijajo zdravilo. Svoje paciente zdravnik sam motivira za vključitev v študijo in pri takšnih primerih je finančno vezana motivacija manj verjetna.

Verjetnejša je pri prostovoljcih – zdravih ljudeh, ki so vključeni v preskušanja generičnih zdravil, kjer je stopnja tveganja zaradi zdravila znana že vrsto let. Materialna motivacija nastopa predvsem v vlogi nadomestitve izgubljenega časa in za kritje stroškov udeležbe. V našem evropskem okolju je pomen materialne motivacije nebistven, ključen je zdravstveni namen in razgovor med zdravnikom in bolnikom, v katerem se bolnik dobro informira o namenu študije, o potencialnih koristih in nevarnostih itd. V Evropi izrazite motivacije za vstop v preskušanje torej ni, morda je v ZDA drugače pri določenih marginalnih skupinah.

Poleg informacij o neželenih učinkih, pridobljenih med kliničnim preskušanjem zdravila, poznamo tudi spontana poročila.

Ko je zdravilo v redni uporabi, so pomemben vir podatkov o varnosti zdravila tudi spontana poročila. Poročila so poslana neposredno od zdravstvenih delavcev in bolnikov ter vključujejo tudi poročanja iz neintervencijskih kliničnih preskušanj po pridobitvi dovoljenja za promet. Zakonodaja določa, da je poročanje o domnevnih neželenih učinkih obveznost zdravstvenega delavca, za poročanje pa je dovolj že sum na neželeni učinek zdravila. Poročilo mora vsebovati vsaj štiri podatke: zdravilo, domnevni neželeni učinek, vsaj en podatek o bolniku in podatek o poročevalcu.

Letno v Sloveniji skupno zajamemo 400 poročil na milijon prebivalstva, glavni vir teh poročil so zdravniki, medicinske sestre, farmacevti pa tudi pacienti sami.

Je pomislek, da se ob velikih zneskih, vloženih v dokazovanje ustreznosti in varnosti zdravil, odpira spolzek teren za zlorabe, upravičen?

Klinično preskušanje je ključna, najzahtevnejša in najdražja faza preverjanja ustreznosti zdravil, ki je hkrati tudi najbolj etično izpostavljena, zaradi česar jo nacionalna in evropska zakonodaja dobro regulira. Ker gre za strog znanstveni namen vsakega preskušanja, je ključnega pomena zaščita pacienta oziroma udeleženca. Vsako preskušanje mora imeti vnaprej pripravljen in odobren protokol preskušanja, torej kaj se izvaja in kaj ne, katera skupina ljudi bo vključena v študije glede na karakteristike (spol, starost, zdravstveni problemi) in katera ne itd.

Pri novih zdravilih v Evropi je možnost za pojav zlorab in za moralni etični zdrs sponzorjev in raziskovalcev izredno majhna, saj krovna organizacija EMA, ki bo letos dopolnila 20 let, deluje na podlagi stalne vključenosti strokovnjakov iz vseh drugih agencij, vključno z JAZMP. S skupnim delom se vzpostavljajo kvaliteta dela, odgovornost, medsebojno zaupanje in preglednost delovanja vseh udeležencev. Gre za znanstvene obravnave znanstvenih strokovnih odborov EMA, kjer se odločitve sprejemajo skupno, z dokumentiranim glasovanjem, s strokovno podporo tisočev ekspertov s klinik, univerz in inštitutov. Posamezen primer obravnavajo hkrati država poročevalka, država soporočevalka (koreporter), poleg tega še tretja država (peer review).

V tem okviru je morebitni finančni uspeh ali neuspeh nekega zdravila vedno posledica njegovega zdravstvenega uspeha oziroma neuspeha v ciljnih skupinah bolnikov, pri tem pa sta prav poročanje in obravnava neželenih učinkov zdravila  ključnega pomena.

Leta 2011 je bil pod okriljem EMA vzpostavljen prvi javni register za klinična preskušanja, ki je javnosti prvič omogočil dostop do informacij o poteku odobrenih oz. priglašenih intervencijskih kliničnih preskušanj v državah EU.

Na evropski ravni so od leta 2012 na portalu www.adrreports.eu/sl/index.html javnosti dostopna zbirna poročila o domnevnih neželenih učinkih zdravil, ki imajo dovoljenje za promet v Evropski uniji. Vir teh podatkov je evropska podatkovna baza o neželenih učinkih zdravil EudraVigilance.

Februar 2015