Slovenska tiskovna agencija je v sodelovanju s Slovenskim združenjem bolnikov z limfomom in levkemijo (L&L) v maju pripravila spletni dogodek L&L INFO DAN 2021. Namenjen je bil predstavitvi zdravljenja s CAR-T celično terapijo, kako deluje, katere bolezni s to terapijo pri nas že zdravijo, kakšni so pogoji za napotitev bolnika na to zdravljenje in kakšen potencial za zdravljenje ima CAR-T celična terapija za zdravljenje krvnih rakov in drugih onkoloških bolezni.

Avtorica: Adrijana Gaber

Na dogodku so sodelovali prof. dr. Samo Zver, dr. med., predstojnik Kliničnega oddelka za hematologijo UKC Ljubljana, doc. dr. Matjaž Sever, dr. med., vodja transplantacijske dejavnosti na Kliničnem oddelku za hematologijo UKC Ljubljana, prof. dr. Barbara Jezeršek Novakovič, dr. med., Vodja oddelka za limfome na Onkološkem inštitutu Ljubljana, prof. dr. Janez Jazbec, dr. med., Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo Pediatrične klinike UKC Ljubljana, in Kristina Modic, izvršna direktorica Slovenskega združenja L&L.

Po nedavni odmevni kampanji zbiranja donacij za nakup naprave za CAR-T celično terapijo bosta naprava Prodigy Miltenyi in dodatni instrument CliniMacs Prodigy v nekaj tednih prispela v Slovenijo. Kristina Modic je predstavila potek te izjemno uspešne kampanje. Povedala je, da so jih zadnji meseci še bolj povezali s člani združenja, z bolniki, posamezniki in podjetji, ki so se vsak po svoje zelo angažirali pri zbiranju donacij in pri ozaveščanju. Še bolj so se povezali tudi s hematologi in drugimi strokovnjaki, ki so, kot je dejala, v kampanji zastavili svoj glas in svoja imena za bolnike s krvnimi raki.

Kako je torej potekala ta kampanja?

»Skupaj s strokovnjaki pod vodstvom prof. dr. Sama Zvera smo v Združenju začeli z akcijo zbiranja denarja za nakup naprave CAR-T za KO za hematologijo. V samo 12 tednih smo zbrali več kot 850.000 evrov za nakup medicinske naprave. Kampanje skoraj nismo mogli zaključiti, saj so donacije kar prihajale, na nas so se obračali novi in novi donatorji z željo po sodelovanju in podpori.

Akcija zbiranja je stekla z dnem, ko je bila v časopisu Delo objavljena zgodba našega člana, vrhunskega glasbenika Draga Ivanuše. Ta članek je zagotovo odprl srca ljudi. Ko smo bili že blizu cilju, se je pojavil anonimni darovalec, ki se je odločil za donacijo v višini 100.000 evrov. Takrat smo si rekli, da bomo poskusili zbrati še nekaj sredstev, da bi osnovno napravo lahko nadgradili z dodatnim inštrumentom, kar bo pomembno izboljšalo zmogljivost osnovne naprave, saj bi tako na eni napravi lahko pripravljali celice za dva bolnika hkrati. Tako smo konec marca poleg osnovne naprave lahko naročili tudi dodatni inštrument,« je z navdušenjem povedala Kristina Modic in dodala, da donacije, kljub temu da so v medijih že objavili, da so z zbiranjem že zaključili, še vedno prihajajo.

»Denar, ki nam tako ostaja, bomo v celoti porabili za vzpostavitev projekta CAR-T na KO za hematologijo. Prejeli smo več kot 4000 donacij in številne SMS-donacije, izjemno angažiranje strokovnjakov in članov našega združenja pa nam je omogočilo, da bo imel KO za hematologijo v kratkem vse pogoje za vzpostavitev lastne CAR-T celične terapije in možnost vključitve v CAR-T klinične študije, kar je izjemnega pomena za preživetje bolnikov s krvnimi raki in za slovensko hematologijo ter onkologijo.« Pozneje se je kampanji priključil še en anonimni darovalec, ki je kupil dodatno CAR-T napravo z vso pripadajočo opremo.

Pobudnik in gonilna sila celotnega projekta dr. Samo Zver je razkril, da so skupaj z dr. Barbaro Jezeršek in dr. Janezem Jazbecem že leta 2015 napisali pismo o nameri za CAR-T zdravljenje, ter da nameravajo s tem zdravljenjem začeti sredi jeseni tega leta.

CAR-T zdravljenje

Katerim bolnikom je ta terapija za zdaj namenjena? Dr. Matjaž Sever je povedal, da od lanskega leta uspešno zdravijo bolnike, ki imajo difuzni velikocelični B-limfom, to je vrsta limfoma, ki ima specifično tarčo na svoji površini, na katero lahko CAR-T celice delujejo. Zdravijo pa tiste bolnike s to diagnozo, ki imajo rezistentno obliko oz. ponovitev bolezni po dveh ali več sistemskih kemoterapijah. Druga indikacija pa je za podvrsto levkemije, ki se imenuje akutna limfoblastna levkemija. Ta terapija je trenutno indicirana za otroke in mlajše odrasle do 25. leta, predvsem pri tistih, ki so neodzivni na zdravljenje, ki imajo ponovitev po presaditvi ali po dveh ali več kemoterapijah. Na hematološkem oddelku so do zdaj zdravili dva odrasla bolnika, dva sta v pripravi na to zdravljenje, na Pediatrični kliniki pa so prav tako zdravili dva otroka.

Kako takšno zdravljenje poteka? Dr. Janez Jazbec: »Na hematološki kliniki se skupina zdravnikov ukvarja s presaditvami kostnega mozga in zaradi izkušenj na tem področju smo prevzeli uvajanje te terapije, ker ima podobna tveganja in zaplete pa tudi zdravljenje je podobno intenzivno. Postopek zdravljenja je precej podoben ustaljenim avtolognim presaditvam (z bolnikovimi lastnimi matičnimi celicami). Sodelujemo s kolegi z Onkološkega inštituta, ki imajo večino bolnikov s temi boleznimi. Pri bolniku, ki se strinja s tovrstno terapijo, najprej opravimo vse preiskave, potem pa presadimo celice. Sledi 14-dnevno spremljanje bolnika in reševanje morebitnih zapletov. Po odpustu iz bolnišnice bolnika še nekaj mesecev spremljamo v hematološki ambulanti.«

Možni zapleti in uspešnost zdravljenja

Katere zaplete pri tovrstnem zdravljenju lahko pričakujejo in katerih se najbolj bojijo? »Pri tem zdravljenju se lahko pojavijo vsi zapleti, ki se sicer pojavijo pri zdravljenju s kemoterapijo. Zdravljenje s CAR-T celicami pa prinaša tri specifične zaplete, in sicer citokinsko nevihto – zaplet, ko imunske celice povzročijo buren imunski odgovor, ki je lahko za bolnika škodljiv. V takšnih primerih bolnika obravnavamo na oddelku za intenzivno terapijo. Drugi specifični zaplet je v povezavi s toksičnostjo centralnega živčevja in pri tem zapletu lahko pri bolniku opazimo zmedenost, epileptične napade ali nezavest. Tretji zaplet je, da dolgoročno delovanje CAR-T celic uniči podvrsto imunskih celic, ki proizvajajo imunoglobuline (protitelesa), zato pride do hipogamoglobulimije. V redkih primerih so ti bolniki izpostavljeni še drugim zapletom,« je pojasnil dr. Jazbec.

Kako uspešna so ta zdravljenja? »Ta pristop zdravljenja je drugačen od tistega, ki smo ga imeli do zdaj na razpolago, in za difuzno obliko velikoceličnega B-limfoma za zdaj dosežemo odziv v 50 % v treh mesecih, 80 % teh bolnikov pa ostane v remisiji tudi dolgoročno. Pri zdravljenju akutne limfoblastne levkemije imamo po treh mesecih ustrezen odziv pri 80 % bolnikov, po enem letu pa pri polovici bolnikov ne pride do ponovitve bolezni. To zdravljenje na splošno daje dva- do trikrat boljše rezultate, kakor je veljalo do zdaj.

Pri izbiri bolnika in zdravljenja nas vodijo različni dejavniki: bolnik mora biti zmožen takšnega zdravljenja, lahko je tudi starejši, lahko ima tudi simptome bolezni, imeti pa mora zdrave organske sisteme (srce, pljuča in ledvica). Drugo je to, da smo trenutno omejeni z boleznijo, saj so produkti CAR-T indicirani za točno določene skupine bolnikov. Pri tem je treba upoštevati, da bolezen ni preveč razširjena, sicer bolniki niso primerni za zdravljenje s to terapijo.«

Dosedanje izkušnje

Dr. Barbara Jezeršek je povedala, da so doslej zdravili dva odrasla bolnika, dva sta še v postopku. »Težko torej govorim o bogatih izkušnjah s tem zdravljenjem. Znana je jasna indikacija, kandidati za to zdravljenje pa so še predvsem bolniki z limfomi plaščnih celic in z bikularnimi limfomi. Pri napotovanju bolnikov se strogo držimo indikacije za to zdravljenje: odrasli bolniki z difuznim velikoceličnim B-limfomom, z drobnomalignim limfomom B oziroma polikularnim limfomom ter transformiranim velikoceličnim limfom B.

Gre torej za bolnike, ki so sicer na zdravljenje neodzivni ali se je pri njih bolezen ponovila in so bili pred tem zdravljeni z že najmanj dvema linijama predhodnega zdravljenja,« je podrobneje pojasnila dr. Jezeršek in dodala, da se med 85 in 90 % teh bolnikov sistemsko zdravi na onkološkem inštitutu. »To pomeni, da te bolnike obravnava šest specialistk in internistk. Vsaka od njih najbolje pozna svojega bolnika, vsaka najprej za svojega bolnika pomisli, da bi bil dober kandidat. Nato bolnika predstavi na limfomskem konziliju, tako dobimo konsenz internistov onkologov. Ko ocenimo, da je bolnik primeren, ga predstavimo na transplantacijski skupini, po skupnem konsenzu internistov onkologov in hematologov se postopek nadaljuje.«

Otroci in mladi bolniki

Kakšne so izkušnje z zdravljenjem najmlajših bolnikov? Dr. Janez Jazbec: »Prvi bolnik, ki je bil zdravljen s CAR-T celično terapijo, je bil otrok in je bil zdravljen v Ljubljani. S konvencionalno terapijo pozdravimo 90 % otrok, ki imajo bolezen, za katero je ta produkt registriran. Za ostalih 10 % pa so že prej obstajale druge možnosti zdravljenja. CAR-T torej pri otrocih pride v poštev, ko vse druge terapije odpovedo. Naša izkušnja z zdravljenjem s CAR-T ni najboljša, saj so se pri obeh otrocih, zdravljenih s to terapijo, pojavili zgodnji znaki povrnitve bolezni. To ne pomeni, da to zdravljenje ni uspešno, pač pa le to, da ni dokončna rešitev v vseh primerih.

Vsakega bolnika je treba natančno slediti in zelo pomembno je, da ob zelo zgodnjih znakih povrnitve posredujemo. Ta terapija pri otrocih predstavlja most do ponovne transplantacije (te možnosti ne bi bilo brez CAR-T celičnega zdravljenja) – tega sta bila deležna oba otroka, ki sta bila zdravljena pri nas s CAR-T celično terapijo.«

Sledenje bolniku po CAR-T celični terapiji je torej zelo pomembno. Kako poteka sledenje? Dr. Sever: »Na našem oddelku opravimo transplantacijo, prvih sto dni je pacient pod našim okriljem. Potem ga postopno predamo kolegom na onkološkem inštitutu. Po šestih mesecih se vrne na kontrolo k nam, potem ga predamo na onkološki inštitut. Glede na to, da gre za novo zdravljenje, so oči vse strokovne javnosti uperjene v to, kaj se s takšnim bolnikom dogaja dolgoročno.«

»CAR-T terapijo je možno tudi ponoviti, če se ponovitev tumorja pojavi z isto lastnostjo. Obstajajo pa številne raziskave, ki kombinirajo različne CAR-T terapije z različnimi tarčnimi zdravljenji. Vseh študij s CAR-T celicami je trenutno približno 1000,« je še povedal dr. Sever. Dr. Zver pa je za konec dodal, da nameravajo to zdravljenje ponuditi vsakemu bolniku, za katerega bodo raziskave pokazale, da mu lahko pomagajo. To zdravljenje v prihodnosti nameravajo tudi premakniti v zdravljenje drugega reda.

ABC

A Za zdaj zdravijo bolnike z difuznim velikoceličnim B-limfomom in z akutno limfoblastno levkemijo.

B Zdravljenje s CAR-T celično terapijo na splošno daje dva- do trikrat boljše rezultate, kot so bili do zdaj.

C CAR-T celična terapija ne predstavlja dokončne rešitve v vseh primerih, lahko pa je most za nadaljnje uspešno zdravljenje.