Sodobni pristopi zdravljenja krvnih bolezni

September je že tradicionalno posvečen ozaveščanju o tematiki krvnih bolezni z namenom njihovega pravočasnega odkrivanja. Tudi v Sloveniji se število bolnikov s krvnimi boleznimi iz leta v leto povečuje, ker pa so simptomi krvnih bolezni pogosto težje prepoznavni, jih velikokrat odkrijemo šele v napredovalnih fazah.

Hematološki raki so posledica maligne transformacije krvotvornih celic oz. celic imunskega sistema in predstavljajo okvirno 8 % vseh odkritih rakov. V grobem krvne bolezni razdelimo glede na bolezni levkocitne in eritrocitne vrste ter bolezni hemostaze.

Bolezni eritrocitne vrste

Med boleznimi eritrocitne vrste, torej boleznimi rdečih krvničk, prevladujejo anemije – najpogosteje simptomatične anemije, kot so posledica drugih bolezenskih stanj (npr. bolezni ledvic, jeter itd.). Med anemije sodijo tudi slabokrvnost, ki je posledica pomanjkanja železa, in makrocitne anemije, ki jih je mogoče v večji meri pripisati pomanjkanju folatov in vitamina B12.

Bolezni hemostaze

Pri boleznih hemostaze gre predvsem za motnje, ki vplivajo na procese, ki ohranjajo kri v žilah v tekočem stanju – torej motnje strjevanja krvi in povečanega tveganja za nastanek tromboz. Med prirojene motnje hemostaze uvrščamo hemofilijo in njej sorodno von willebrandovo bolezen – pri hemofiliji se kri strjuje prepočasi, zaradi česar lahko že najmanjše rane povzročijo večjo izgubo krvi, medtem ko so motnje trombocitne funkcije v primeru von willebrandovi bolezni posledica zmanjšane aktivnosti von willebrandovega faktorja. Po drugi strani so pridobljene motnje hemostaze največkrat posledica jemanja posameznih zdravil (lahko pa tudi razširjenih rakov ali sepse).

Bolezni levkocitne vrste

Tretja skupina krvnih bolezni je vezana na delovanje belih krvnih celic, t. i. levkocitov, sem pa uvrščamo levkemije in maligne limfome. S pojmom levkemija označujemo maligne bolezni krvi in krvotvornih organov, medtem ko so limfomi maligne bolezni limfatičnega sistema (limfa, limfne žile, bezgavke, kostni mozeg, druga limfatična tkiva), vključno z akutno limfoblastno levkemijo in kronično limfocitno levkemijo. Pri akutni levkemiji pride do kopičenja nezrelih blastnih celic v kostnem mozgu, sicer pa ločimo več vrst levkemij: poleg akutne (limfoblastne in mieloblastne) še kronične (limfocitne in kronične mieloproliferativne bolezni) pa tudi prelevkemična stanja. Pri akutnih levkemijah pride do nenadzorovane rasti nezrelih blastnih celic v kostnem mozgu, ki tako predstavljajo več kot 20 %. Kadar pa se zrele oblike teh celic kopičijo v kostnem mozgu, govorimo o kronični levkemiji (limfocitni in mielocitni). V obeh primerih tako zrele kot tudi nezrele celice prehajajo v krvni obtok.

Limfom

Limfomi so, kot omenjeno, bolezen limfatičnega sistema, ki je del imunskega sistema in skrbi za obrambo našega telesa pred okužbami. Po njem se pretaka tekočina, ki oskrbuje telo s hranilnimi snovmi in limfociti – limfa. Limfatični sistem sestavljajo primarni limfatični organi (kostni mozeg in priželjc), kjer zorijo limfatične celice, dokler ne dozorijo, in sekundarna limfatična tkiva (bezgavke, vranica in limfatično tkivo v sluznici), kjer celice prepoznavajo različne antigene. V primeru motnje pride do nenadzorovanega razmnoževanja limfocitov in njihovega nenormalnega razvoja, posledično se začnejo kopičiti v bezgavkah in drugih tkivih, kar predstavlja limfom.

O malignih limfomih govorimo, kadar se limfomske celice kopičijo v bezgavkah, jetrih, vranici in drugih organih ter tvorijo heterogeno skupino novotvorb. Glede na izvor celice ter histološko in klinično sliko jih delimo na hodgkinov limfom in nehodgkinov limfom (te delimo na limfome celic B in celic T).

Vzroki za nastanek limfomov v večji meri niso povsem pojasnjeni, zato pa so znani genetski, imunološki in okoljski dejavniki tveganja, ki verjetnost za razvoj limfomov povečajo. Obstaja povezava med nastankom limfoma in nekaterimi virusnimi okužbami, kot je virus epstein-barr (povezan z nekaterimi vrstami hodgkinovega limfoma in burkittovega limfoma), pa tudi okužbo s hepatitisom C in humanim T-limfotropnim virusom, ki ga povezujejo z redkimi T-celičnimi limfomi. Omeniti velja tudi bakterijsko okužbo s Helicobacter pylori, ki je tesno povezana s počasi rastočo obliko nehodgkinovega limfoma, ki nastane v limfatičnem tkivu želodčne sluznice ob dolgotrajni okužbi z bakterijo.

Večje tveganje za razvoj limfoma imajo bolniki s pomanjkljivo imunsko odzivnostjo, ki je bodisi prirojena ali pridobljena (okužba s HIV …). Prav tako so nekateri ljudje genetsko bolj nagnjeni k razvoju bolezni zaradi mutacij v genih, ki uravnavajo rast in delitev limfocitov. Izkazalo pa se je tudi, da so bolj podvrženi tveganju za nastanek limfoma posamezniki, ki so bolj izpostavljeni nekaterim kemikalijam, kot so pesticidi in herbicidi.

Bistvenega pomena je zgodnje odkrivanje bolezni

Limfomi niso bolezen, ki bi jo bilo mogoče pripisati le določeni starostni skupini ali spolu. Hodgkinov limfom se pogosteje pojavlja pri mlajših odraslih med 15. in 34. letom ter pri starejših od 50. leta, medtem ko incidenca nehodgkinovega limfoma narašča s staranjem. Ker gre za bolezen, ki človeka doleti v dobi, ko razmišlja o vsem drugem kot o bolezni, je nujno ozaveščanje javnosti o začetnih znakih bolezni, saj lahko z zgodnjim prepoznavanjem bolezni bistveno izboljšamo kakovost obravnave. Preživetje bolnikov je pri vseh podtipih limfoma namreč višje, če je bolezen odkrita v zgodnjih stadijih bolezni. A začetni simptomi so pogosto nespecifični in jih je dokaj preprosto sprva zamenjati za preprosto okužbo ali utrujenost.

Znaki limfoma

Največkrat je prvi znak bolezni povečanje bezgavk, najpogosteje na vratu, pod pazduho ali v dimljah. Kljub temu da so povečane, na otip niso boleče, vendar same od sebe ne uplahnejo. Če so prizadete bezgavke v trebuhu, lahko pride do občutnejših bolečin, v skrajnem primeru celo motenj v odvajanju seča in blata. Pogosto pride do povečanja vranice ali redkeje jeter, spremembe pa občutimo kot bolečine pod levim ali desnim rebrnim lokom ter občutek polnosti v trebuhu. Med začetnimi simptomi so tudi utrujenost, nepojasnjena vročina brez znakov okužbe, tudi izguba teže (več kot 10 % v pol leta) in močno nočno potenje. Eden izmed znakov so tudi pogoste okužbe, ki so posledica oslabljenega imunskega sistema, pri hodgkinovem limfomu pa se lahko pojavi tudi nepojasnjena srbečica.

Klinična slika se od posameznika do posameznika razlikuje in je odvisna tudi od tega, kje se limfom nahaja, zato se svetuje, da zdravniško mnenje poiščete v primeru hitro rastočih (če se njihova velikost podvoji v le nekaj dneh) in dlje časa povečanih bezgavk, brez sočasnih znakov okužbe. Ker so lahko izvidi nekaterih laboratorijskih preiskav v primeru limfoma podobni kot ob okužbi, se prizadetost kostnega mozga lahko potrdi šele s preiskavo kostnega mozga.

Oblike zdravljenja

Ločimo štiri stadije bolezni. V prvem stadiju je prizadeta ena sama skupina bezgavk oz. eno samo nelimfatično tkivo/organ. V drugem stadiju sta prizadeti dve oz. več skupin bezgavk na isti strani trebušne prepone oz. en nelimfatičen organ oz. tkivo in ena ali več skupin bezgavk na isti strani prepone. V tretjem stadiju so prizadete bezgavke na obeh straneh prepone, hkrati pa je lahko omejeno prizadet tudi en nelimfatičen organ oz. tudi vranica ali oboje. V zadnjem, četrtem stadiju je bolezen že tako razširjena, da difuzno prizadene enega ali več nelimfatičnih organov, ob tem so ali pa niso prizadete tudi bezgavke.

Metoda zdravljenja se določa individualno, glede na histološki tip limfoma, stadij bolezni, bolnikovo stanje in posamezne prognostične dejavnike. V večini gre za zdravljenje s sistemsko terapijo, ki združuje tako zdravljenje s citostatiki, tarčnimi zdravili in imunoterapijo. Običajno gre za kombinacijo citostatikov v obliki krogov citostatske terapije, pri zdravljenju nehodgkinovega limfoma pa se vse bolj uveljavlja tudi posebna oblika biološke terapije z monoklonskimi protitelesi (ena od oblik imunoterapije), v kombinaciji s citostatiki.

V redkih primerih se strokovnjaki odločijo tudi za zdravljenje s presaditvijo perifernih krvotvornih matičnih celic, ki je običajno indicirana pri mlajših bolnikih brez spremljajočih bolezni s prognostično neugodnimi oblikami limfoma oz. v primeru, da se je bolezen ponovila. V tem primeru bolnik najprej prejme zelo visoke odmerke kemoterapije (včasih tudi obsevanja), ki uničijo rakaste in hkrati tudi zdrave krvotvorne celice, prisotne v kostnem mozgu. V nadaljevanju mu v žilo vnesejo lastne ali darovane krvotvorne matične celice, ki se naselijo v kostni mozeg in ponovno vzpostavijo tvorbo krvnih celic.

Sodobne metode zdravljenja

Največ bolnikov s hematološkimi raki pri nas obravnavajo na Onkološkem inštitutu v Ljubljani, kjer zdravijo večji del bolnikov s hodgkinovimi limfomi in večino bolnikov z nehodgkinovimi limfomi – z agresivnimi zrelimi limfomi B ali T, pa tudi paciente z drugimi oblikami limfomov. Medtem bolnike z akutno levkemijo zdravijo na Kliničnem oddelku za hematologijo Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani.

»Na Oddelku za zdravljenje malignih limfomov na Onkološkem inštitutu Ljubljana uporabljamo sodobne metode zdravljenja, katerih smernice usklajujemo predvsem z evropskim prostorom in jih posodabljamo enkrat letno. Bolnike obravnavamo multidisciplinarno, vodilna vloga pri obravnavi na OI Ljubljana je domena internista onkologa, sodelujemo pa tudi s hematologi UKC Ljubljana pri terapijah, kot so npr. visokodozne terapije s presaditvijo krvotvornih matičnih celic in terapije CAR-T, kar bolnikom zagotavlja dostop do naprednih pristopov ob hkratni kontinuirani skrbi na OI Ljubljana,« o pristopih zdravljenja pove znan. svet. prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković, dr. med., vodja Oddelka za zdravljenje malignih limfomov na Onkološkem inštitutu.

»Celično terapijo CAR-T v Sloveniji tudi za bolnike OI Ljubljana za zdaj izvaja Klinični oddelek za hematologijo na UKC Ljubljana. Žal je v Sloveniji na voljo samo en preparat CAR-T – tisagenleklevcel in indikacije za ta preparat so naslednje: zdravljenje pediatričnih in mladih odraslih bolnikov, ki so stari do 25 let in imajo B-celično akutno limfoblastno levkemijo (ALL), ki je neodzivna, v relapsu po presaditvi ali v drugem ali kasnejšem relapsu, in zdravljenje odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno obliko difuznega velikoceličnega limfoma B po dveh ali več linijah sistemskega zdravljenja,« pojasnjuje Barbara Jezeršek Novaković ter doda, da ostali preparati CAR-T in ostale indikacije za terapijo CAR-T (npr. zdravljenje folikularnih limfomov, zdravljenje limfomov plaščnih celic …) v Sloveniji niso odobrene.

Kot poglavitno prednost terapije CAR-T izpostavi predvsem možnost ciljanega imunskega pristopa pri izbranih, ponovljenih limfomih, v tretji ali kasnejši liniji zdravljenja, ob tem izpostavi tudi posamezne omejitve: »Med omejitvami terapije CAR-T bi izpostavili možno neodzivnost in posledično ponovitev bolezni, zahtevnost in dolgotrajnost priprave produkta CAR-T, možnost hujše oblike sindroma sproščanja citokinov in z imunskimi celicami posredovane nevrotoksičnosti. Dokaj intenzivno pa potekajo raziskave, kako izboljšati funkcionalnost in obstojnost T-celic ter razširiti učinkovitost in opredeliti vrste raka, pri katerih je terapija CAR-T potencialno učinkovita.«