Pljučni rak je danes že najpogostejša oblika raka in najpogostejši vzrok zbolevanja in smrti zaradi raka v svetu. Je eden izmed rakov z najslabšo prognozo, a se preživetje počasi podaljšuje, zaradi velikega  napredka tako v diagnostiki kot tudi v zdravljenju. Če bolezen odkrijemo v zgodnjih stadijih, je napoved boljša, vendar pa se največ pljučnega raka odkrije zelo pozno.

Avtorica: Adrijana Gaber

O vzrokih za nastanek pljučnega raka, o njegovem zdravljenju, o nedrobnoceličnem raku, ki je daleč najpogostejši, in njegovih mutacijah, ki jih je za izbiro najustreznejšega zdravljenja tudi potrebno poznati, smo se pogovarjali s prim. Dušanko Vidovič, dr. med., z Oddelka za pljučne bolezni v UKC Maribor.

Povedala je, da je od 85 do 90 odstotkov pljučnih rakov povezanih s kajenjem. »Tveganje se povečuje s številom pokajenih cigaret na dan. Kadilec, ki na dan pokadi zavojček cigaret, ima 25-krat večje tveganje za raka pljuč kakor nekadilec,« je opozorila ter dodala, da cigaretni dim vsebuje več kot 4000 različnih snovi, od katerih je večina rakotvornih. »Zanemarljiv dejavnik tveganja ni niti pasivno kajenje. V preteklosti, ko se je lahko kadilo v zaprtih prostorih, je bilo tega precej več, predvsem pripadniki določenih poklicev so bili na delovnem mestu izpostavljeni cigaretnemu dimu, na primer natakarji. Pomembni pa so tudi okoljski dejavniki, na primer onesnažena delovna okolja, izpostavljenost azbestu, na primer v gradbeništvu, ali pa radonu ter drugim sevanjem, ki privedejo do razvoja pljučnega raka. Edini način, da zmanjšamo smrtnost pri pljučnem raku, je, da odkrijemo čim več primerov v zgodnjih stadijih bolezni, ko je še možno zdraviti z operacijo, kar nam omogoča presejalni program. Hkrati  pa je treba s programi za opustitev in preprečevanje kajenja, promocijo zdravega življenja in ozaveščanjem o škodljivosti kajenja doseči, da bi čim več kadilcev prenehalo kaditi in da mladi sploh ne bi pričeli kaditi,« je izpostavila dr. Vidovič.

Drobnocelični in nedrobnocelični pljučni rak

Glede na histologijo ločimo dve vrsti pljučnega raka: drobnocelični in nedrobnocelični. Drobnoceličnega raka, ki se praviloma pojavi pri kadilcih, je približno 20 odstotkov. Nedrobnocelični rak predstavlja 80 odstotkov vseh pljučnih rakov. Deli se še na žlezni rak, ki ga je približno 60 odstotkov, in ploščatocelični rak, ki predstavlja 20 odstotkov vseh nedrobnoceličnih rakov. Obstajajo pa še nekatere druge, redke vrste pljučnega raka. Zakaj je pomembno, da poznamo razliko med njima? »Razlikovanje je pomembno zaradi izbire načina zdravljenja in izbire zdravila.  Vendar pa to še ni dovolj za dokončno izbiro zdravljenja. Potrebna je natančna diagnostika in zamejitev bolezni,« je povedala naša sogovornica.

Kako poteka diagnosticiranje?

»Na prvem mestu je pogovor z bolnikom, ki pove, kakšne težave se mu pojavljajo: sprememba kašlja (bolniki s kadilskim bronhitisom ali KOPB tako ali tako kašljajo, pri pojavu pljučnega raka pa se kašelj spremeni), izkašljevanje krvi, hripavost, bolečina v prsnem košu … to so vse simptomi pljučnega raka, žal pa že precej napredovalega raka. Rak v zgodnji fazi namreč ne dela težav, uspešnost zdravljenja pa je pogojena predvsem s tem, kako zgodaj se rak odkrije. Napredovalih oblik raka ni več možno radikalno zdraviti. Za določitev zdravljenja moramo poleg histologije (za katero vrsto raka gre) vedeti tudi to, koliko je rak razširjen,« je z opisovanjem diagnostike začela dr. Vidovič.

Vedno bolj se poudarja zgodnje odkrivanje raka (pri bolnikih, ki nimajo težav, a zanje vemo, da obstaja povečano tveganje za razvoj raka), in naša sogovornica je izrazila upanje, da se bo tudi na tem področju kmalu razvil preventivni program odkrivanja raka, podobno kot je to za raka dojk, raka črevesja …, ter nadaljevala z opisom diagnostičnih postopkov.

»Ob sumu na pljučnega raka bolnika napotimo na slikovno diagnostiko. Najprej na slikanje pljuč oziroma rentgenogram prsnih organov, kjer že lahko vidimo tumor. Za natančnejšo oceno tumorja in zamejitev bolezni pa je potreben CT oziroma globinsko slikanje pljuč. Pri tem se vidi, kako velik je tumor, kakšen odnos ima do okolnih tkiv, žil in drugih organov. CT pokaže tudi, ali so prizadete tudi že bezgavke. Po tem se opravi tudi CT glave in CT trebuha, da se pokaže morebitna razširjenost raka. Še bolje pa metastaze lahko odkrijemo s preiskavo PET-CT, ki zajame celotno telo. Na osnovi teh preiskav lahko ugotovimo, ali gre za omejeno obliko raka, ali za lokalno napredovalo obliko ali pa za metastatsko obliko raka. Histološke in citološke vzorce, na osnovi katerih bomo ugotovili za kakšno vrsto raka gre, lahko pridobimo z bronhoskopijo ali punkcijo tumorja.«

Najboljšo prognozo imajo operirani bolniki. Petletno preživetje bolnikov s pljučnim rakom, ki so bili operirani je 70-odstotno  in je bistveno daljše kot pri bolnikih, pri katerih smo odkrili raka zaradi simptomov, a je žal operabilnih le 22 odstotkov. Bolniki z lokalno omejeno boleznijo imajo 40-odstotno petletno preživetje, nekaj več kot 30 odstotkov jih prejme sistemsko zdravljenje in nekaj več kot 40 odstotkov bolnikov je obsevanih, 30 odstotkov bolnikov pa je že ob diagnozi tako slabih, da ne morejo prejeti specifičnega onkološkega zdravljenja

Radikalno zdravljenje

Pri omejeni obliki raka je možno radikalno zdravljenje. Najuspešnejše, če je seveda mogoče, je operativno zdravljenje. To zdravljenje ni mogoče, če je rak lokalno toliko napredoval, da ni več odstranljiv. Največ, kar je mogoče odstraniti, je eno pljučno krilo. Lokalno napredovali rak se lahko zdravi s kombinacijo obsevanja, kemoterapije in imunoterapije. To je še vedno oblika radikalnega zdravljenja, vendar je prognoza nekoliko slabša.

V primeru, da gre za razsejano, metastatsko bolezen, pa je potrebno zdraviti sistemsko s kemoterapijo in/ali imunoterapijo, tarčnimi zdravili, lahko tudi s pridruženim obsevanjem.

Zdravljenje z obsevanjem se predpisuje v naslednjih primerih: za popolno ozdravitev (kurativno ali radikalno obsevanje), za zmanjšanje verjetnosti ponovitve bolezni po operaciji (pooperativno obsevanje), za lajšanje bolnikovih težav (paliativno obsevanje), za zmanjšanje nevarnosti nastanka možganskih zasevkov, ko jih bolnik še nima (profilaktično obsevanje). Obsevanje z namenom popolne ozdravitve je dolgotrajno (5 do 6 tednov); bolniki vsakodnevno prejmejo visoke doze obsevanja. Podobno, a nekoliko krajše, je t. i. pooperativno obsevanje. V zadnjem času je tudi pri nas možno stereotaktično obsevanje. Gre za obsevanje, pri katerem lahko − v primeru majhnih tumorjev − z zelo visoko dozo obsevajo le tumorje in zavarujemo zdravo tkivo; pri tem je bolnik obsevan le nekajkrat. Ta oblika zdravljenja je primerna predvsem za bolnike, ki imajo zelo majhne tumorje, vendar zaradi pridruženih bolezni ne morejo biti operirani. Za lajšanje bolnikovih težav so primerna krajša obsevanja z nižjo dozo, to velja tudi za profilaktično obsevanje.

Sistemsko zdravljenje

Kot pove dr. Vidovič, se razširjeni rak, kjer so zasevki v več organih, ne more zdraviti operativno. Zdravljenje je v tem primeru sistemsko, pri čemer zdravilo potuje po vsem telesu. Izbere se tista vrsta sistemskega zdravljenja, za katero se na osnovi izvidov presodi, da bo najuspešnejše.  Poteka lahko kot kemoterapija s citostatiki, novejša zdravila so tudi tarčna zdravila in pa imunoterapija. Naša sogovornica še poudari, da je za dokončno izbiro zdravljenja pri nedrobnoceličnem raku potrebna še natančnejša diagnostika, saj se lahko pojavi kot ploščatocelični ali kot adenokarcinom (žlezni rak). Pri slednjem je potrebno pogledati tudi tumorske označevalce ali mutacije, kar je pomembno pri izbiri tarčnega zdravila. Vsem nedrobnoceličnim rakom pa je potrebno določiti tudi kontrolne točke – če so te prisotne, so takšni bolniki kandidati za imunoterapijo.

Poglejmo nekoliko podrobneje, kako potekajo zdravljenja različnih vrst raka s tarčnimi zdravili. Tarčna zdravila delujejo na določeno tarčo v celici. Običajno gre za zdravljenje v obliki tablet, ki jih bolnik prejema vsakodnevno in dolgotrajno, dokler učinkujejo. V novejšem času imamo na srečo vedno več tarčnih zdravil in odkrivamo nove tarče, na katere ta zdravila delujejo.

Kot je povedala naša sogovornica, je zdravljenje s tarčnimi zdravili doživljenjsko oziroma toliko časa, kot je učinkovito. »Sčasoma se namreč tudi na zdravilo razvije odpornost in ga je potrebno zamenjati. Tako se uporabljajo tarčna zdravila v več redih. Bolnik z razsejanim rakom preneha jemati tarčna zdravila, če niso več učinkovita in so stranski učinki prehudi. Ko ta niso več učinkovita se lahko uvede kemoterapija, če jo je bolnik še zmožen prenesti, če pa ne, je mogoče le še simptomatsko podporno zdravljenje, kjer se blažijo simptomi.«

Kolikšen je delež bolnikov, ki se jih lahko zdravi s tarčnimi zdravili?

»Vseh novoodkritih bolnikov s pljučnim rakom je skoraj 1500 na leto, od tega je približno 60 odstotkov žleznih rakov, pri katerih se določajo tarče, od teh pa je največ do 20 odstotkov takšnih, pri katerih lahko uporabimo tarčna zdravila. Preživetje bolnikov z razširjenim pljučnim rakom se je precej povečalo, odkar so na voljo tarčna zdravila. Pred nastopom tarčnih zdravil je bilo preživetje teh bolnikov v povprečju  eno leto, zdaj je preživetje v povprečju tri leta ali več.

Spoznanja molekularne biologije so omogočila določitev molekularnih podtipov nedrobnoceličnega raka. Katere so te mutacije? »Ti podtipi oziroma mutacije so lahko EGFR mutacije, ALK mutacije (predvsem pri mlajših bolnikih in tistih, ki niso nikoli kadili), prisotnost PD-L1, in še nekaj redkejših mutacij, za katere pa zdravil še ni oziroma so dostopna v okviru študij. Pri bolnikih, kjer so prisotne navedene mutacije, je napoved zdravljenja precej boljša, saj se lahko uporabijo tarčna zdravila,« je za konec še povedala dr. Vidovič.

Najpogostejše znane mutacije pri nedrobnoceličnem raku

EGFR: Gen EGFR proizvaja beljakovino, ki se nahaja na površini celic in jim pomaga pri rasti in delitvi. Nekatere celice nedrobnoceličnega pljučnega raka imajo preveč tega proteina, zaradi česar rastejo hitreje kot običajno. Ta oblika mutacije je pogostejša pri ljudeh azijskega porekla, ženskah in tistih, ki niso nikoli kadili.

ALK fuzije: Ta mutacija se pojavi, ko se dva gena (kot sta EML4 in ALK) združita in se poveča aktivnost onkogena ALK. Najpogosteje ga najdemo pri mlajših (običajno 55 let in manj) in tistih, ki niso nikoli kadili.

MET: Obstaja več različnih vrst MET gena, ki se pojavlja pri ljudeh, ki so sedanji ali pretekli kadilci, ne pa pri tistih, ki niso nikoli kadili.

RET: fuzije se pojavijo z združitvijo delov dveh različnih genov, ki tvorita fuzijski gen. Fuzijski geni in fuzijske beljakovine, ki izhajajo iz njih, lahko privedejo do razvoja nekaterih vrst raka. Ta mutacija gena se prenese s starša na otroka.

ROS1 fuzije nastanejo, ko ROS1 gen in drugi gen razpadeta in se združita.

Mutacijo gena KRAS pogosteje najdemo pri kadilcih.

BRAF: Ta mutacija vsebuje navodila za izdelavo beljakovine, ki pomaga kemičnim signalom vstopiti v celice. Pri rakavem tumorju lahko ta signal povzroči delitev celic in rast raka. Pogostejši je pri ženskah kot pri moških, tako pri sedanjih kot nekdanjih kadilcih.

PD-L1: Ena od nalog telesnega imunskega sistema je uničiti poškodovane celice, kot so rakave celice. Vendar pa lahko rakave celice včasih najdejo načine, da preslepijo imunski sistem, tako da misli, da so normalne celice in jih ne sme napadati. To jim omogoča, da rastejo in se širijo. Eden od načinov, kako se to zgodi, je preko beljakovin, imenovanih kontrolne točke. PD-L1 najdemo na normalni površini tkiva in zdravih celicah, nekatere vrste raka pa se prikrijejo z ustvarjanjem lastnega PD-L1. Teh celic nato kontrolne točke ne opazijo, kar pomeni, da jih imunski sistem ne uniči. Neodkrite rakave celice lahko še naprej rastejo, ne da bi se upočasnile ali ustavile.

ABC

A  Nedrobnocelični rak predstavlja 80 odstotkov vseh rakov.

B  Če so prisotne mutacije (EGFR, ALK …), je napoved zdravljenja boljša, saj se uporabijo tarčna zdravila.

C  Po uvedbi tarčnih zdravil se je preživetje težkih bolnikov občutno povečalo.

 

Prispevek je podprlo podjetje Pfizer