V Sloveniji vsako leto odkrijejo 1400 novih primerov raka dojk, od tega je 6 do 8 % primarno razsejanega raka. Ta delež je že vrsto let enak ter ni povezan z uspešnostjo pri odkrivanju raka, bolezen se v toliko primerih pojavi v agresivni obliki. Poleg tega se pri četrtini bolnic, kjer je v začetku rak lokaliziran, v naslednjih letih ali celo desetletjih pojavijo zasevki in to je sekundarno metastatski rak.

Z dr. Simono Borštnar z Onkološkega inštituta v Ljubljani smo se pogovarjali o zdravljenju raka dojk, predvsem o napredovalih oziroma razsejanih oblikah tega raka, dotaknili pa smo se tudi večine novosti ter obetov pri zdravljenju te težko ozdravljive oblike.

Avtorica: Maja Korošak

Zgodnje zdravljenje raka dojk

Za začetek poglejmo, kako se rak dojk zdravi. »Če je rak majhen, omejen le na dojko in ga ni v pazdušnih bezgavkah, ga navadno najprej operiramo: bodisi napravimo delni izrez dojke bodisi odstranimo celotno dojko, če je rak prisoten na več manjših mestih. Ko se odstrani, se rakavo tkivo pogleda pod mikroskopom in se mu določijo lastnosti. Najprej opredelimo njegovo velikost, ali so bile zajete pazdušne bezgavke ali ne, potem se določijo še druge lastnosti, kot so prisotnost hormonskih receptorjev, status HER2 (receptor v membrani rakave celice), oceni se gradus tumorja …« razlaga dr. Borštnarjeva. Glede na vrsto tumorja se odločijo glede dopolnilnega zdravljenja. »Če so bili hormonski receptorji pozitivni, se izbere hormonsko zdravljenje, če je pozitiven status HER2, se izbere tarčno anti HER2 zdravljenje (s trastuzumabom ali pertuzumabom). Če gre za trojno negativnega raka se zdravi samo s kemoterapijo. Velik del tistih, ki imajo hormonske receptorje pozitivne, imajo pa druge lastnosti slabe, se zdravi s kemoterapijo, ki ji sledi hormonska terapija. Večina rakov, pri katerih odstranijo le del dojke, se tudi obseva, običajno po zaključeni kemoterapiji,« naša sogovornica opiše zdravljenje »malih« rakov.

Če pa so raki veliki (več kot dva centimetra) in če so zajete pazdušne bezgavke, pa navadno začnejo zdravljenje s kemoterapijo. »Pred začetkom zdravljenja se naredi debeloigelna biopsija tumorja. Če gre za trojnonegativnega raka, pri katerem je predoperativna terapija skoraj obvezna, se običajno odločimo za kemoterapijo. Če je HER2 pozitivni rak, se odločimo za kemoterapijo v kombinaciji s tarčno terapijo anti HER2.« Celotno kemoterapijo izvedejo pred operacijo v šest do osem ciklusih in to traja štiri do šest mesecev. V določenih primerih raka tako uničijo, v določenih primerih le omejijo, operacija pa je potrebna v obeh primerih. Pogosto je potreben le delni izrez dojke. Cela dojka se odstrani v treh primerih: če tumor ni povsem degradiral, če je na več mestih ali pa če ima bolnica dokazan pozitiven status mutacije BRCA. V teh primerih se lahko naredi tudi takojšnja rekonstrukcija dojke. Po operaciji pri trojno negativnih rakih, če je rak popolnoma izginil, ne dajejo nobene dodatne terapije. Pri HER2 pozitivnih bolnice še dve leti dobivajo terapijo anti HER2, enako pri tistih majhnih rakih, ki jih zdravijo po operaciji. Če gre za hormonsko odvisen rak, bolnica po operaciji prejema hormonsko terapijo. Če po predoperativni kemoterapiji ugotovijo, da je rak trdovraten in jim ga ni uspelo povsem odstraniti, pa tudi po operaciji lahko še nadaljujejo zdravljenje s kemoterapijo.

Pooperativno obsevanje izvedejo pri dobri polovici primerov, ko so bile zajete tudi pazdušne bezgavke ali je bil odstranjen samo del dojke. Dr. Borštnarjeva poudari, da z multidisciplinarnim pristopom, ki je sestavljen iz sistemskega zdravljenja, operacije in obsevanja, pozdravijo vsaj tri četrtine bolnic. »Petletno preživetje bolnic z rakom dojke je 88-odstotno. Pri približno četrtini se bolezen lahko ponovi. Lahko se ponovi v dveh do treh letih po začetnem zdravljenju pri trojno negativnem raku in HER2 pozitivnem raku. Pri hormonsko negativnih rakih se lahko ponovi tudi po več desetletjih,« še pove dr. Borštnarjeva.

Zdravljenje razsejanega raka dojk

Katere so pomembne novosti? »Novosti prihajajo vseskozi. Stalnica so trije načini zdravljenja, in sicer hormonska terapija, kemoterapija in tarčna terapija anti HER2. Pri razsejanem raku sta nabora kemoterapij in hormonskih terapij nekoliko širša, predvsem pa je več tarčnih zdravil, v zadnjih dveh letih je na voljo tudi imunoterapija pri določenem podtipu raka. Večina razsejanih rakov je hormonsko odvisnih, HER2 negativnih, takšnih je okoli 70 do 75 %. Potem so HER2 pozitivni raki, teh je okoli 15 %. Trojno negativnih rakov (nimajo hormonskih receptorjev in imajo negativni HER2 status) pa je od 10 do 15 %. Na podlagi te delitve se odločamo o vrsti sistemskega zdravljenja,« razloži dr. Borštnarjeva in nadaljuje, da so tarčno zdravljenje z zdravili anti HER2 (trastuzumab in pertuzumab) dobili že pred več kot 20 leti. »Ta zdravila kombiniramo s kemoterapijo ali s hormonsko terapijo in dosežemo zelo dobre odgovore. Približno polovica bolnic živi vsaj še pet let, kar je za metastatsko bolezen, ki sicer velja za zelo težko ozdravljivo ali celo neozdravljivo, zelo dober rezultat. Imamo kar nekaj bolnic, ki prejemajo zdravila anti HER2 že od takrat, ko smo jih uvedli, torej že dvajset let. Pri ostalih se po nekaj letih bolezen ponovno razširi in pri teh menjamo vrsto zdravljenja. Z zaporedji vseh teh zdravljenj dosegamo kar lepe rezultate.«

Pri HER2 pozitivnih rakih dr. Borštnarjeva izpostavi dve novosti, ki prihajata. »Prva je zdravilo trastuzumab derukstekan, to je zdravilo, ki je kombinacija monoklonskega protitelesa, na katerega je vezan citostatik. Značilnost takšnega konjugiranega zdravila je, da je citostatik prenesen neposredno v rakavo celico, ne gre v krvni obtok in ima zato manj neželenih učinkov. Upamo, da bomo to zdravilo dobili v naslednjih mesecih. To zdravilo pride v poštev takrat, ko druga zdravila niso dovolj učinkovita. Nadejamo pa se še enega zdravila, ki se da kombinirati s kemoterapijo in drugim anti HER2 zdravilom trastuzumabom, ima pa dobro lastnost, da je učinkovito tudi v primeru metastaz v centralnem živčnem sistemu (v možganih ali možganskih ovojnicah),« pojasni dr. Borštnarjeva in doda, da je žal pri metastatskem HER2 pozitivnem raku bolezen pogosto prisotna na možganskih ovojnicah, tako je pri skoraj 30 % bolnic, in jo težko obvladujejo. »Obvladujemo jo lahko takrat, ko najdemo le eno ali največ dve metastazi v možganih, takrat je možno zdraviti z operacijo in dodatnim obsevanjem. Novo zdravilo pa ima predvsem to lastnost, da lahko prehaja v možgane in je učinkovito tudi tam,« zadovoljno pove dr. Borštnarjeva.

Druga skupina so trojno negativni raki, ki so sicer najagresivnejši in je srednje preživetje pri njih komaj nekaj več kot eno leto. Za te vrste raka zelo učinkovitih zdravil za zdaj še ni, bolezen lahko pri manjšem številu bolnic obvladujejo s kemoterapijami. Pri delu bolnic je učinkovita imunoterapija (zaviralci imunskih kontrolnih točk), ki je novost v zadnjih treh letih in se uporablja v kombinaciji s kemoterapijo. V naslednjih letih pa po besedah dr. Borštnarjeve pričakujejo zdravilo, ki zdaj še ni registrirano v Evropi, v ZDA pa že. To je sacituzumab govinotecan, ki je konjugat monoklonskega protitelesa sucizumaba in citostatika govinotecana, usmerjen proti določeni mutaciji in se je pokazal kot zelo uspešen pri zdravljenju trojno negativnega raka. »To je prihodnost zdravljenja, ki se je veselimo.«

Skupina hormonsko HER2 negativnih rakov je največja in pri njenem zdravljenju je tudi največ novosti. »Temelj zdravljenja je hormonska terapija v obliki antiestrogenov, kot je tamoksifen, in tako imenovani zaviralci aromataze. Tamoksifen je v obliki tablet in je eno najstarejših zdravil za zdravljenje raka, tako zgodnjega kot tudi metastatskega. Zaviralce aromataze so druga zdravila hormonske terapije in jih prav tako uspešno uporabljamo že trideset let. Zdravilo fulvestrant je po delovanju precej podobno tamoksifenu, je tako imenovani antiestrogen in ga dajemo v obliki injekcij v mišico enkrat mesečno. Vsa ta zdravila so dobro prenosljiva in imajo zelo malo stranskih učinkov, z njimi lahko kar dobro ustavljamo napredovanje bolezni. Nemalo bolnic lahko s to terapijo, če le nima prevelikega števila metastaz, živi dvajset let in več,« zatrdi naša sogovornica. Srednje preživetje v skupini teh bolnic pa je tri leta in pol do štiri leta. Rakave celice se namreč navadijo hormonskega zdravila in postanejo nanj odporne. Tu pa nastopijo nova tarčna zdravila, ki premagujejo to odpornost na hormonsko terapijo. Značilnost novih tarčnih zdravil je, da jih kombiniramo s hormonsko terapijo, s tem dosežemo, da so odgovori boljši in rakava celica kasneje najde obrambne mehanizme ter bolezen tako počasneje napreduje.

Tarčna zdravila

Imamo več skupin tarčnih zdravil, ki jih trenutno uporabljamo. Najnovejše je alpelizib, za katero dr. Borštnarjeva pove, da je dobro zdravilo, ni pa prebojno, kot so bila na primer tarčna zdravila zaviralci od ciklina odvisnih kinaz (palbociklib, ribociklib in abemaciklib), ki so pri nas v uporabi od marca 2018 in so v zadnjih treh letih rutinski del zdravljenja. »Ta zdravila dajemo že zelo zgodaj v poteku razsejane bolezni. Ko bolezen ob teh zdravilih napreduje, zdravljenje menjamo in tu vstopimo z alpelizibom. V okviru sočutne uporabe smo z njim zdravili že od novembra 2019, registrirano pri nas pa je od letošnjega maja. Trenutno je primerno le za bolnice z razsejanim rakom, katerih tumorji izražajo hormonske receptorje in imajo negativni status HER2, poglavitno pa je, da imajo v tumorju prisotno mutacijo PIK3CA.«
Mutacijo na tumorskem tkivu določajo v laboratoriju na Onkološkem inštitutu. Alpelizib je tarčno zdravilo, ki zavira prenos signalov po poti okvarjene beljakovine fosfatidilinozitol 3-kinaze, ki je produkt mutiranega gena. Ta mutacija je prisotna pri približno tretjini bolnic s hormonsko odvisnim rakom dojk. Dajemo ga vedno v kombinaciji s hormonskim zdravilom fulvestrantom. Učinkovitost alpeliziba pri ostalih podtipih raka dojk se še klinično raziskuje.«

Za tiste bolnice, ki nimajo omenjene mutacije, prihaja novo tarčno zdravilo, everolimum, ki ga prav tako kombinirajo s hormonsko terapijo.

Pri novostih naša sogovornica omeni še zaviralce PARP, to sta zdravili olaparib in talazoparib, ki sta primerni za bolnice z razsejano boleznijo, ki imajo dokazano zarodno mutacijo genov BRCA 1 in 2.

ABC

A Novosti pri zdravljenju raka dojk nenehno prihajajo.

B Z multidisciplinarnim pristopom, ki je sestavljen iz sistemskega zdravljenja, operacije in obsevanja, pozdravijo vsaj tri četrtine bolnic.

C Alpelizib je novo tarčno zdravilo, primerno za bolnice z razsejanim rakom, ki imajo v tumorju prisotno mutacijo PIK3CA.